http://sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0041008X22003519
Zhenzhen Shi a ; Menghang Xia b ; Shuo Xiao c ; Qiang Zhang a
a Departamento de Saúde Ambiental de Gangarosa, Rollins School of Public Health, Emory University, Atlanta, GA, EUA;
bNational Center for Advancing Translational Sciences, NIH, Bethesda, MD, EUA; ;
cDepartamento de Farmacologia e Toxicologia, Ernest Mario School of Pharmacy, Environmental and Occupational Health Sciences Institute, Rutgers University, Piscataway, NJ, EUA
23 de agosto de 2022
Resumo
Substâncias químicas disruptores endócrinos ambientais (EDCs) interferem no metabolismo e nas ações dos hormônios endógenos (nt.: são aqueles gerados internamente pelos organismos). Tem sido bem documentado em numerosos estudos in vivo e in vitro que os EDCs podem apresentar comportamentos não monotônicos de resposta à dose (NMDR/nonmonotonic dose response)(nt.: ver gráficos abaixo para entender que isso quer dizer que a dose não condiciona se uma substância é tóxica ou não como diz a toxicologia tradicional). Não estando em conformidade com o paradigma convencional de resposta linear ou linear sem limite, esses relacionamentos NMDR representam desafios práticos para a avaliação de risco de EDCs. Enquanto isso, as vias de sinalização endócrina e os mecanismos biológicos que sustentam a NMDR permanecem incompletamente compreendidos. O programa US Tox21 realizou ensaios de triagem de alto rendimento baseados em células in vitro para receptores de estrogênio (ER/estrogen receptors), receptores de andrógenos e outros receptores nucleares, e rastreou a biblioteca de compostos de 10 K para potenciais atividades endócrinas. Usando 15 concentrações em várias ordens de magnitude de faixa de concentração e executados nos modos agonista e antagonista, esses conjuntos de dados do ensaio Tox21 contêm informações quantitativas valiosas que podem ser exploradas para avaliar os efeitos não lineares dos EDCs e podem inferir mecanismos potenciais. Neste estudo, analisamos as curvas de concentração-resposta (CRCs/concentration-response curves) em todos os 8 ensaios Tox21 ERα e ERβ desenvolvendo algoritmos de agrupamento e classificação personalizados para os conjuntos de dados para se identificar várias formas de CRCs. Após excluir as curvas NMDR provavelmente causadas por citotoxicidade, a inibição da luciferase, ou autofluorescência, centenas de compostos foram identificados por exibirem CRCs em forma de sino ou da letra ‘U'. As CRCs em forma de sino são cerca de 7 vezes mais frequentes do que os em forma de ‘U' nos ensaios Tox21 ER. Muitos compostos exibem NMDR em pelo menos um ensaio, e alguns EDCs bem conhecidos por seus NMDRs na literatura, também foram identificados, sugerindo que seus efeitos não monotônicos podem se originar em níveis celulares envolvendo sinalização de ER/estrogen receptor transcricional. Os métodos computacionais desenvolvidos para identificação de NMDR em ensaios de ER podem ser adaptados e aplicados a outros bioensaios de alto rendimento.
[NOTA DO WEBSITE: abaixo colocamos duas imagens para que fique bem visível a diferença entre as duas curvas. Esse é um momento chave porque mostra que as pequenas doses, como são dos hormônios não obedecem a ideia de toxicidade linear ou não linear de que a dose quanto maior mais venenoso. No entanto as moléculas disruptoras endócrinas imitando os hormônios atuam já em doses infinitesimais como são os hormônios. Daí a figura mais abaixo que mostra essa realidade.].
O quadro mostra os dois tipos de curvas dose-resposta, a curva monotônica e a não monotônica.
[NOTA DO WEBSITE: abaixo fica clara a forma não monotônica na forma de um U invertido onde as doses baixas já causam o que hoje se chama “nível fisiológico” que já difere do “nível toxicológico” conforme ditava o paradigma da Idade Média de Paracelsus. Sem dúvida que para moléculas naturais e as que não imitam os hormônios, a relação dose-resposta leva à visão toxicológica que ainda se usa para agrotóxicos, por exemplo. E esse foi o caso do DDT que sempre foi considerado pouco tóxico, mas hoje se sabe que ele é estrogênico e seu metabólico DDE antiandrogênico. Agora então temos a ‘DOSE FISIOLÓGICA' quando a molécula imita os hormônios e a ‘DOSE TOXICOLÓGICA' onde a resposta é monotônica ou linear/não linear].
O quadro mostra a situação típica da curva não monotônica do hormônio feminino estradiol e seus receptores.