Neil Marsh, Professor de Química e Química Biológica, Universidade de Michigan
11 de outubro de 2023
Os medicamentos antivirais são geralmente considerados uma invenção do século XX. Mas pesquisas recentes revelaram uma faceta inesperada do sistema imunológico: ele pode sintetizar suas próprias moléculas antivirais em resposta a infecções virais.
Meu laboratório estuda uma proteína que produz essas moléculas antivirais naturais. Longe de ser uma invenção humana moderna, a natureza desenvolveu células para produzir os seus próprios “fármacos” como a primeira defesa contra os vírus.
Como funcionam os antivirais
Os vírus não têm ciclo de vida independente – são completamente dependentes das células que infectam para fornecer todos os componentes químicos necessários à sua replicação. Uma vez dentro de uma célula, o vírus sequestra seu maquinário e o transforma em uma fábrica para produzir centenas de novos vírus.
Os medicamentos antivirais são moléculas que inativam proteínas essenciais ao funcionamento do vírus, explorando as diferenças fundamentais na forma como as células e os vírus se replicam.
Uma diferença fundamental entre as células e a maioria dos vírus é como elas armazenam suas informações genéticas. Todas as células usam DNA para armazenarem suas informações genéticas. O DNA é uma molécula longa, semelhante a uma cadeia, construída a partir de quatro blocos químicos diferentes, cada um representando uma “letra” diferente do código genético. Esses blocos de construção são conectados por ligações químicas cabeça-com-cauda para produzirem sequências de milhões de letras. A ordem dessas letras descreve o projeto genético para a construção de uma nova célula.
Muitos vírus, entretanto, armazenam suas informações genéticas usando RNA. O RNA é construído a partir de uma cadeia de quatro letras químicas, assim como o DNA, mas as letras têm estruturas moleculares ligeiramente diferentes. O RNA é de fita simples, enquanto o DNA é de fita dupla. Os genomas virais também são muito menores que os genomas celulares, normalmente com apenas alguns milhares de letras.
Este diagrama mostra como quatro classes diferentes de medicamentos antivirais inibem o HIV. Um impede que os vírus entrem nas células e três inibem diferentes enzimas virais. Thomas Splettstoesser/Wikimedia Commons, CC BY-SA
Quando um vírus se replica, ele faz muitas cópias de seu genoma de RNA usando uma proteína chamada RNA polimerase. A polimerase começa em uma extremidade da cadeia de RNA existente e “lê” a sequência de letras químicas, uma de cada vez, selecionando o bloco de construção apropriado e adicionando-o à cadeia crescente de RNA. Este processo é repetido até que toda a sequência de letras tenha sido copiada para formar uma nova cadeia de RNA.
Uma classe de medicamentos antivirais interfere no processo de cópia do RNA de maneira astuta. A construção cabeça-cauda da cadeia de RNA exige que cada letra química tenha dois pontos de conexão – uma cabeça para conectar à letra anterior e uma cauda para permitir que a letra seguinte seja adicionada. Esses antivirais imitam uma das letras químicas, mas carecem crucialmente do ponto de conexão da cauda. Se a RNA polimerase confundir o medicamento com a letra química pretendida e adicioná-lo à crescente cadeia de RNA, o processo de cópia será interrompido porque não há nada ao qual anexar a próxima letra. Por esse motivo, esse tipo de medicamento antiviral é denominado inibidor de terminação de cadeia.
Viperin como produtor antiviral
Anteriormente, os investigadores pensavam que os medicamentos antivirais de terminação de cadeia eram estritamente um produto da engenhosidade humana, desenvolvido a partir de avanços na compreensão científica da replicação viral. No entanto, a descoberta de que uma proteína nas células chamada viperina sintetiza um antiviral natural de terminação de cadeia revelou um novo lado do seu sistema imunológico.
Viperin funciona removendo quimicamente o ponto de conexão da cauda de um dos quatro blocos de construção de RNA do genoma de um vírus. Isso converte o bloco de construção em um medicamento antiviral de terminação de cadeia.
Esta estratégia provou ser altamente eficaz no tratamento de infecções virais. Por exemplo, o remdesivir antiviral COVID-19 funciona desta forma. Uma RNA polimerase viral precisa juntar milhares de letras para copiar o genoma de um vírus, mas um medicamento antiviral precisa enganá-lo apenas uma vez para inviabilizar sua cópia. Um genoma incompleto carece das instruções necessárias para produzir um novo vírus e torna-se inútil.
O remdesivir (vermelho, centro) funciona bloqueando a RNA polimerase viral (azul) da replicação do RNA (violeta e laranja). Juan Gaertner/Biblioteca de fotos científicas via Getty Images
Além disso, embora as células também tenham as suas próprias polimerases, elas nunca replicam o ARN como fazem os vírus. Isto permite potencialmente que medicamentos antivirais de terminação de cadeia inibam seletivamente a replicação viral, reduzindo os efeitos colaterais indesejados.
Claramente, a viperina não protege totalmente contra todos os vírus RNA – caso contrário, nenhum vírus RNA o deixaria doente. Parece que algumas RNA polimerases virais, como as do poliovírus, evoluíram para discriminar as moléculas antivirais que a viperina sintetiza e atenuar o seu efeito. No entanto, a viperina é apenas um braço do sistema imunológico, que inclui células e proteínas especializadas que protegem você contra infecções de outras maneiras.
Antivirais antigos
Os cientistas descobriram a viperina há cerca de 20 anos, enquanto procuravam genes que são ativados em resposta a infecções virais. No entanto, descobrir o que a viperina realmente faz revelou-se muito desafiador.
A função da Viperina foi particularmente intrigante porque se assemelha a um antigo grupo de proteínas chamadas enzimas radicais SAM, normalmente encontradas em bactérias e bolores. Notavelmente, as enzimas radicais SAM são extremamente raras em animais. A exposição ao ar os inativa rapidamente, e os pesquisadores pensaram que provavelmente não funcionavam em pessoas. Ainda não está claro como a viperina evita a inativação.
Esta ilustração mostra a estrutura da viperina sem (esquerda) e com (direita) um antiviral ligado em seu centro. Soumi Ghosh e Neil Marsh/Journal of Biological Chemistry, CC BY-SA
Os pesquisadores foram informados sobre a função da viperina quando notaram que o gene que codifica a viperina está próximo a um gene envolvido na síntese de um dos blocos de construção do RNA. Esta observação levou-os a examinar se a viperina poderia modificar este bloco de construção do RNA.
Após esta descoberta, os investigadores identificaram proteínas semelhantes à viperina em todos os reinos da vida, desde bactérias antigas até plantas e animais modernos. Isto significa que a viperina é uma proteína muito antiga que evoluiu cedo na vida, provavelmente muito antes do advento dos organismos multicelulares – porque até as bactérias devem combater infecções virais.
À medida que evoluíram formas de vida mais complexas, a viperina foi retida e integrada nos complexos sistemas imunitários dos animais modernos. Portanto, este braço das defesas do sistema imunológico contra vírus, descoberto mais recentemente, é provavelmente o mais antigo .
Tradução livre, parcial, de Luiz Jacques Saldanha, outubro de 2023.