Efeitos de baixas doses de Bisfenol A sobre a diferenciação sexual cerebral e comportamental de ratos.

Kubo et al. reportam que os níveis abaixo daquele considerado ‘seguro’ estabelecido pela Environmental Protection Agency/EPA, da exposição ao bisfenol A (bisphenol A/BPA) no útero, altera a diferenciação sexual do cérebro e comportamental em ratos. Seu estudo acrescenta ao número de evidências de que os padrões para exposição a esta molécula, empregada para fazer-se a resina plástica policarbonato/PC (nt.: a reação química que forma o policarbonato, ocorre entre o BPA e o gás de guerra, mais usado na 1ª guerra mundial, Fosgênio), e agora o contaminante ubíquo detectado em muitas pessoas,  precisam ser revistos fortemente.

http://www.ourstolenfuture.org/NewScience/oncompounds/bisphenola/2003/2003-0411kuboetal.htm

Kubo, K, O Arai, M Omura, R Wantanabe, R Ogata, and S Aou. 2003. Low dose effects of bisphenol A on sexual differentiation of the brain and behavior in rats. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12631470/

Exposição ao BPA está presente globalmente. O BPA tem sido detectado em tecidos humanos desde o Japão (Japan,) à Alemanha (Germany) e em 95% das amostras de urina humana nos EUA (in the US).

A maioria das recentes pesquisas sobre o potencial do BPA para causar danos têm focado nas pontos terminais reprodutivos e muitos estudos agora documentam mudanças reprodutivas quando em exposição a baixos níveis. As surpreendentes descobertas de Kubo et al. expande a gama de pontos terminais em um novo domínio, o desenvolvimento do cérebro e o comportamento.

O que eles fizeram?

Kubo et al. expuseram ratas enquanto estavam prenhes e também enquanto amamentavam, BPA a duas diferentes doses 30 µg/kg/dia  e 300 ug/kg/dia (referida abaixo como BPA-L e BPA-H, respectivamente). Os padrões correntes da EPA identificam em 50 µg/kg/dia como um nível “seguro” (“reference dose”). Kubo et al. então comparam a prole das ratas expostas ao BPA às proles das ratas controle não expostas, como também a prole do controle positivo (positive control) -grupo exposto ao DES (nt.: dietilestrilbestrol, produto proibido em todo o mundo e que gerou síndromes dramáticas em crianças cujas mães usaram e por ser um estrogênio sintético empregado entre 50 e 20 em todo o mundo)-, e da mesma forma a prole de ratas foi exposta a outro químico estrogênico chamado resveratrol (RVT), naturalmente presente em uvas e outras frutas.

Depois do nascimento, eles examinaram o desenvolvimento reprodutivo, a estrutura cerebral e o comportamento de ratos que haviam sido expostos no útero:

O que eles detectaram?

Kubo et al. descobrem que exposição ao BPA reverteu as diferenças sexuais no tamanho da área do ‘locus coereleus’/LC do cérebro e eliminou as diferenças sexuais usuais no comportamento em teste de campo aberto, sem afetar o desenvolvimento sexual do sistema reprodutivo.

Em animais de controle, o volume LC é maior em fêmeas do que em machos (gráfico à direita). Animais tratados com BPA tanto em baixas como em altas doses e com o DES (nt.: dietilestilbestrol, hormônio feminino sintético proibido em todo o mundo) todos mostraram o reverso deste dimorfismo normal sexual. Machos diferem significantemente das fêmeas dentro de todos os tratamentos ( p <0.05).

Além disso, todos os animais tratados diferiram dos do controle do mesmo sexo, excepto os machos que receberam altas doses de bisfenol A e fêmeas tratados com DES ( p < 0.05).

Exposição ao RVT eliminou o dimorfismo sexual normal no volume do LC (não mostrado).

Eles também detectaram que exposição ao bisfenol A e ao DES reverteu o dimorfismo sexual normal no número de células no LC (não mostrado). Normalmente fêmeas têm mais neurônios no LC do que os machos. O resveratrol/RVT eliminou o dimorfismo normal.

O BPA não apresentou efeitos sobre o tamanho do núcleo (SDN-POA).

Animais expostos comportaram-se diferentemente em testes de campo aberto comparados aos controles.

Em animais não tratados, as fêmeas moveram-se significativamente mais, empinaram mais frequentemente (gráfico à esquerda) e ficam mais tempo na área central do que os machos. Estas diferenças sexuais foram reduzidas ou eliminadas segundo a exposição da prole ao BPA.

Como o exemplo (acima), enquanto machos e fêmeas diferiam no volume de empinamentos no grupo controle ( p<0.05), este dimorfismo sexual estava ausente nos animais tratados com bisfenol a (mas presentes em animais tratados com DES). Machos tratados com baixas doses de BPA e baixas doses de DES diferiram significativamente dos machos do grupo controle ( p <0.05).

 Diferenças nos dois tipos de comportamento exploratório (empinamento, comprimento da estadia na área central) desapareceram, mas havia ainda uma diferença entre os sexos em quanto eles se moviam. Para alguns comportamentos observados neste teste (comprimento da estadia na área central), os machos movimentavam-se nesta direção mais com um comportamento como fêmeas e elas movimentavam-se neste sentido mais como se fossem machos (sugerindo que o BPA causou tanto a desmasculinização dos machos como a desfeminização das fêmeas).

 Para o empinamento e locomoção, o comportamento dos machos tornaram-se mais como se fosse comportamento de fêmea, mas o comportamento feminino não se alterou. O DES teve efeitos similares, não idênticos ao do BPA, ao passo que a prole dos ratos expostos ao RVT comportou-se da mesma forma que o controle neste teste. Os resultados no teste de campo aberto foram sumarizados na tabela abaixo.

Nas doses utilizadas neste estudo, o BPA não teve efeito sobre os níveis hormonais, no desenvolvimento sexual (como definido acima), contagem de espermatozoides, comportamento sexual feminino e pequeno efeito sobre o comportamento masculino. A proporção das montas com penetração vaginal que precederam a ejaculação (fora do número total de  montas) decresceu nas proles de animais expostos a baixas doses de BPA, mas não nos grupos de altas doses, comparadas aos controles.

 O BPA não teve efeito sobre o peso dos órgãos reprodutivos femininos (útero e ovários), mas aumentou o peso dos testículos em machos de proles de animais expostos a alta dose de BPA.

O que isso significa

Trabalho anterior de Kubo et al. mostrou que altas doses de BPA dadas a ratas prenhes ou em amamentação interferiram com as diferenças normais de gênero tanto no LC e o comportamento (em teste de campo aberto).

O estudo corrente agrega ao crescente corpo de evidências que sob os níveis considerados de serem seguros pelos padrões governamentais, mostraram efeitos adversos do BPA. É uma primeira indicação de que a exposição ao BPA antes do nascimento e durante a amamentação, nestes baixos níveis, podem gerar disfunções na diferenciação sexual normal tanto do cérebro como do comportamento, indicando que os padrões de saúde governamentais para o BPA, podem ser inadequados. Outros efeitos observados em baixas doses, incluem alteração da função e do desenvolvimento do trato reprodutivo (reproductive tract development and function), aumento da taxa de maturação sexual e mudanças no comportamento materno.

Tradução livre de Luiz Jacques Saldanha, agosto de 2013.