De complexidades a moléculas: impactos adversos de misturas de disruptores endócrinos

18 de fevereiro de 2022

Riscos potenciais de produtos químicos mistos

A exposição a produtos químicos disruptores endócrinos no ambiente pode causar uma variedade de potenciais problemas de saúde em pacientes humanos. No entanto, tais exposições não são isoladas e os regulamentos de segurança ambiental que consideram apenas doses de produtos químicos individuais, não levam em consideração exposições a múltiplas substâncias. Caporale et al.. examinaram dados de exposição química em uma grande coorte (nt.: grupo de pessoas, usado em estudos ou em investigação, que possuem características em comum, como a idade, a classe social, a condição médica, etc.) de pares humanos mãe-filho e identificaram um conjunto de substâncias químicas reconhecidas como disruptores endócrinos comuns. Os autores então mostraram que uma mistura dessas substâncias pode causar anormalidades em dois organismos modelo e também pode estar associada ao atraso da linguagem em humanos. Essas descobertas sugerem a necessidade de mais pesquisas sobre os efeitos de misturas químicas e regulamentações que levem em consideração esses efeitos combinatórios.

Resumo Estruturado

INTRODUÇÃO

Os produtos químicos reconhecidos como disruptores endócrinos (EDCs) são compostos que interferem na fisiológia e na regulação hormonal. Os seres humanos são amplamente expostos a muitos EDCs diferentes, e um crescente corpo de evidências indica que a exposição precoce a essas misturas de EDCs pode induzir mudanças no organismo humano que estão por trás do aumento da suscetibilidade a doenças ao longo da vida, incluindo distúrbios do neurodesenvolvimento. A regulamentação química é, no entanto, inteiramente baseada na avaliação de risco de compostos individuais, deixando o impacto na vida real de misturas químicas não examinado e não regulamentado. Isso é relevante na medida em que a exposição cumulativa a vários compostos pode estar associada a resultados adversos à saúde, mesmo quando as concentrações de produtos químicos individuais caem abaixo da dose regulatória (nt.: aqui está um novo paradigma. É obrigado a abandonar o princípio do médico da Idade Média, Paracelsus, e daí da toxicologia moderna, de que é a dose que define o grau de toxicidade de uma substância. No entanto, como esses EDCs atuam como falsos hormônios, suas doses repetem a presença infinitezimal dos naturais quando acarretam as reações fisiológicas que eles devem desencadear).

JUSTIFICATIVA

Nós nos propusemos a tornar as associações epidemiológicas entre exposição a misturas e resultados de saúde experimentalmente tratáveis, definindo vias moleculares e respostas de dose que poderiam ser traduzidas para exposições humanas reais e, assim, refinar as práticas atuais de avaliação de risco. Ao contrário de estudos anteriores que se concentraram em compostos únicos, identificamos e testamos uma mistura de EDC associada a resultados adversos no desenvolvimento neurológico na coorte de gravidez sueca Swedish Environmental Longitudinal, Mother and Child, Asthma and Allergy (SELMA), integrando dados epidemiológicos com toxicologia experimental e caracterizou a exposição relevante na vida real.

RESULTADOS

Usamos regressão de soma quantílica ponderada (WQS/weighted quantile sum) para identificarmos substâncias químicas associadas ao atraso de linguagem em crianças e incluímos essas substâncias químicas em MIX N. MIX N foi sintetizado seguindo as proporções relativas e concentrações totais encontradas na coorte SELMA. Foi então testado em modelos in vitro e in vivo. Em células-tronco neurais primárias fetais humanas e organoides cerebrais tridimensionais corticais diferenciados de células-tronco pluripotentes humanas, a análise transcriptômica mostrou que MIX N interfere nas vias hormonais e desregula a expressão de genes e vias biológicas que estão causalmente ligadas a transtornos do espectro do autismo. Dados de experimentos em Xenopus leavis e Danio rerio, modelos in vivo validados pela Organização para Cooperação e Desenvolvimento Econômico (OCDE), confirmaram a função da tireoide como um dos pontos-chave e unificadores de vulnerabilidade ao MIX N e vinculou a interrupção da tireoide a efeitos do neurodesenvolvimento medidos como alterações na atividade locomotora. As relações dose-resposta resultantes foram então usadas para estimar um ponto de partida (POD), que é a medida toxicológica para estimar a concentração sem efeito. Isso nos permitiu aplicar uma abordagem de mistura semelhante (SMACH), onde (i) identificamos indivíduos no estudo SELMA que foram suficientemente expostos de forma semelhante em comparação com as misturas experimentais e (ii) determinamos a proporção de crianças SELMA com faixas de exposição preocupantes usando o POD como referência.

CONCLUSÃO

Integrando evidências experimentais e epidemiológicas, estabelecemos evidências mecanicistas e correlativas para as adversidades do neurodesenvolvimento de uma mistura de EDC associada ao atraso de linguagem. Usando os dados experimentais gerados em um conceito de avaliação de risco, encontramos maiores chances de atraso de linguagem na prole de até 54% das mulheres grávidas. Esses resultados enfatizam a necessidade de levar em consideração as misturas durante os testes químicos e a avaliação de risco e fornecem uma estrutura integradora para orientar as estratégias de avaliação de risco.

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Tradução livre, parcial, de Luiz Jacques Saldanha, abril de 2022.