https://publications.aap.org/pediatrics/article/doi/10.1542/peds.2021-053012/183720
Heather E. Volk, PhD; Jennifer L. Ames, PhD ; Aimin Chen, PhD ; M. Daniele Fallin, PhD ; Irva Hertz-Picciotto, PhD ; Alycia Halladay, PhD ; Deborah Hirtz, MD ; Arthur Lavin, MD ; Beate Ritz, MD, PhD ; Tom Zoeller, PhD ; Maureen Swanson, MPA
[Endereço de correspondência para Heather Volk, PhD, 624 North Broadway, HH833, Baltimore, MD 21205. E-mail: [email protected]]
30 DE NOVEMBRO DE 2021
Assuntos: Autismo/TEA/transtorno do espectro do autismo, Saúde Ambiental
Tópicos: transtorno autista , interação gene-ambiente , exposição
Os diagnósticos de transtorno do espectro do autismo (TEA) (também conhecido aqui como autismo), uma condição que surge durante a formação inicial do cérebro (nt.: importantíssimo conhecimento que exige de todos os nascidos, uma imensa responsabilidade pela dispersão de substâncias químicas que interfiram nessa fase inicial da formação embrionária, como é com a tiroxina materna, perturbada pelos produtos que deslocam o iodo desse hormônio da tiroide materna. Ver artigos, nesse website, que tratam desse fato), aumentaram e agora afetam 1 em 54 crianças nos Estados Unidos (nt.: destaque dado pela tradução).1 Pessoas com autismo exibem uma variedade de deficiências sociais e de comunicação, juntamente com padrões de comportamento ou interesses prejudiciais, restritos ou repetitivos e comportamentos repetitivos, que podem afetar as atividades da vida diária.1 As crianças do sexo masculino têm 4 vezes mais probabilidade (nt.: destaque dado pela tradução) de serem afetadas do que as do sexo feminino.1
Os cientistas reconheceram há muito tempo que fatores genéticos contribuem para a etiologia do autismo, conforme indicado em estudos genéticos, familiares e de gêmeos.2 No entanto, os estudos de gêmeos, dos quais as estimativas de herdabilidade são derivadas principalmente, podem inflar o papel da genética, visto que as influências apenas do gene e do ambiente genético x compartilhado são resumidas como genéticas. Este problema generalizado (de identificar contribuições genéticas e assumir que seus efeitos não podem resultar de genes agindo em conjunto com agentes ambientais) também se aplica a uma análise recente de estudos de gêmeos e famílias que pretendem demonstrar que o componente ambiental é uma explicação improvável tanto do risco de TEA quanto seu aumento ao longo do tempo.3 O ambiente pode atuar em conjunto com as vias de risco genético ou afetar o ambiente intrauterino diretamente. Além disso, o ambiente pode induzir assinaturas epigenéticas semelhantes em gêmeos durante a gestação.4 Assim, o ambiente compartilhado é em si mesmo complexo e não pode ser facilmente desvinculado da genética compartilhada.
Evidência de influência ambiental no risco de TEA (ASD/autism spectrum disorder)
Um grande corpo de evidências, incluindo décadas de pesquisa sobre chumbo e QI infantil, indica uma ligação entre exposições ambientais tóxicas e resultados de desenvolvimento neurológico mais pobres.5 Em modelos animais e estudos em humanos, vários produtos químicos tóxicos foram implicados em TEA/ASD e características relacionadas com essa disordem e marcadores biológicos.2 Especificamente, os cientistas descobriram que as exposições à poluição do ar durante a gravidez e a primeira infância, em níveis normalmente encontrados em grandes cidades, estão associadas ao autismo.6–8 Vários estudos sugerem que as exposições gestacionais a alguns agrotóxicos neurotóxicos (nt.: destacam-se os organofosforados como clorpirifós) e disruptores endócrinos, incluindo organoclorados, organofosforados e piretróides (nt.: destacam-se os produtos usados para controle de insetos domésticos como mosquitos e outros, empregados na presença de crianças e grávidas), aumentam as chances de diagnóstico de autismo ou comportamentos relacionados ao autismo em crianças.9 Estão surgindo evidências de que outros produtos químicos tóxicos estão associados ao autismo ou a comportamentos relacionados ao autismo, notadamente ftalatos, produtos químicos onipresentes que causam uma diminuição na testosterona (nt.: destaque dado pela tradução).10
Alguns fatores ambientais também podem reduzir a probabilidade de autismo. Por exemplo, o folato, uma vitamina envolvida na fabricação e metilação do DNA, desempenha um papel crítico no neurodesenvolvimento. A suplementação de ácido fólico, em níveis apropriados, na época da concepção parece uma proteção para o autismo e pode amenizar o impacto de produtos químicos tóxicos.11,12 Em vários estudos, os pesquisadores descobriram que as associações que ligam o autismo aos poluentes atmosféricos, agrotóxicos e ftalatos são mais fortes entre os filhos de mulheres que não tomaram ácido fólico ou tiveram maiores necessidades de folato durante a gravidez.10–12
Estudos de interação gene-ambiente
Tal como acontece com outras condições multifatoriais, é altamente provável que a interação de variantes de genes e fatores ambientais contribua para uma proporção substancial do autismo.13,14 Embora os genes herdados sejam fixados na concepção, os fatores ambientais variam ao longo do tempo e do lugar e podem ser modificados. Assim, as interações gene-ambiente podem fornecer percepções biológicas cruciais e oportunidades para intervenção nos níveis individual, comunitário e político. Embora apenas alguns estudos epidemiológicos tenham examinado o papel dos fatores ambientais em combinação com a variação genética no autismo (Tabela 1) (nt.: abaixo, mas ao ser transporta para publicação poderá ficar prejudicada a visão da última coluna. Assim melhor ampliar), as evidências iniciais são impressionantes. Por exemplo, uma meta-análise revelou que uma variante do gene MTHFR, que reduz a capacidade do corpo de converter folato em sua forma ativa, contribui para taxas mais altas de autismo, especialmente em países sem fortificação de folato nos alimentos.15 Outras evidências convincentes também ressaltam a interação da suscetibilidade genética com produtos químicos tóxicos como um dos principais contribuintes para o autismo. Os pesquisadores que analisam 206 genes de um banco de dados genômico estabelecido em comparação com um banco de dados que registra as atividades de>10.000 substâncias químicas em genes e vias genéticas descobriram que 4.428 substâncias químicas interagiram com um ou mais genes ligados ao autismo.16 Além disso, variantes genéticas raras que por si mesmas têm uma forte influência no diagnóstico de TEA mostraram ter maiores perturbações biológicas quando consideradas na presença de exposições a produtos químicos tóxicos em estudos in vitro.17,18 TABELA 1
Estudos epidemiológicos sobre interações específicas de gene por ambiente no risco de autismo, mecanismos etiológicos ou gravidade
| Autor (es), ano | Design de estudo | Resultado | Genético | Ambiental | Interação |
|---|---|---|---|---|---|
| Schmidt et al, 2011 | Controle de caso | ASD, odds ratio | Genes do metabolismo de um carbono materno ou infantil a : genótipos para metabolismo ou transmetilação ineficiente | Uso de suplemento vitamínico pré-natal durante a periconcepção | Maior risco de ASD para a criança se a mãe não tomou suplementos vitamínicos pré-natais na periconcepção e teve genótipos de alto risco (metabolismo ou transmetilação ineficiente) para MTHFR677, COMT472, CBS, TCN2 e FOLR2 |
| Schmidt et al, 2012 | Controle de caso | ASD, odds ratio | MTHFR677A materno e infantil | Quantidade de ácido fólico ingerido por alimentos e suplementos no primeiro mês de gravidez | Tanto a mãe quanto o filho ou ambos sem um alelo T, em combinação com baixa ingestão de ácido fólico pela mãe no primeiro mês de gravidez, conferiu risco elevado de TEA à criança |
| Volk et al, 2013 | Controle de caso | ASD, odds ratio | Genótipo MET “C” | Poluentes atmosféricos b durante a gravidez e no primeiro e segundo ano de vida | Risco elevado em crianças homozigotas para o alelo C cujas exposições pré-natais estiveram nos 25% superiores para cada poluição do ar relacionada ao tráfego, PM10 e NO 2 . c |
| Kim et al, 2017 | Controle de caso | ASD, odds ratio | Quartis de variantes do número total de cópias de todo o genoma | Quartis de poluentes atmosféricos b durante a gravidez e primeiro e segundo ano de vida | Risco elevado em crianças para as quais seu comprimento total de duplicações de SNP e suas exposições pré-natais ou no primeiro ou segundo ano de vida ao ozônio estavam nos quartis superiores de suas respectivas distribuições nos controles. |
| Carter e Blizzard, 2012 | Ligação de banco de dados: ASGs do Autworks com atividade química no banco de dados comparativo de toxicogenômica | Interseções dos 2 bancos de dados | 206 ASG d | Dez produtos químicos ambientais / classes de compostos; 6 drogas; e 7 produtos químicos endógenos | Examinou ∼1 milhão de interações químicas x genes envolvendo ∼10.000 substâncias químicas no Banco de Dados de Toxicogenômica Comparativa. Mais de 4.000 ASGs foram alvejados seletivamente por produtos químicos exógenos (por exemplo, pesticidas, metais pesados e desreguladores endócrinos). Um total de 750 produtos químicos afetou ≥5 ASGs. |
| Webb et al, 2017 | Case-only | Gravidade dos sintomas | Presença de CNVs associados a ASD | Ultrassom de primeiro trimestre | Entre as crianças do sexo masculino com ASD e CNVs de interesse, a exposição ao ultrassom no primeiro trimestre foi associada a um QI não verbal inferior e a comportamentos repetitivos mais graves do que aqueles sem ultrassom. Uma interação significativa de CNVs e ultrassom foi encontrada para QI verbal e não verbal em crianças do sexo masculino com TEA. |
| Mazina et al, 2015 | Case-only | Pontuação de gravidade | Presença de CNVs associados a ASD | Infecção materna ou episódio febril durante a gravidez | Crianças com TEA e CNVs associadas a TEA cuja mãe teve uma infecção ou febre alta durante a gravidez tiveram comportamentos restritos ou repetitivos / estereotipados mais severos e maiores déficits na comunicação e interações sociais recíprocas. |
ASG, gene de susceptibilidade ao autismo; CNV, variante do número da cópia; NO 2 , dióxido de nitrogênio; SNP, polimorfismo de nucleotídeo único.
a. MTHFR677, MTR66, BHMT716, COMT472, CBS, FOLR2 e TCN2.
b. Estimativas do modelo CALINE para poluição do tráfego, NO2, ozônio, PM2.5 e PM10.
c. Os grupos de referência eram aqueles nos 75% mais baixos da distribuição.
d. Banco de dados do Autworks.
Pesquisa e política futura
Dadas as evidências emergentes e o impacto potencial do trabalho para investigar exposições a produtos químicos e autismo, as agências e fundações federais devem expandir o financiamento da pesquisa para estudos sobre fatores ambientais e interações gene-ambiente. Uma abordagem que teve sucesso na identificação de fortes interações é examinar um conjunto limitado de exposições ambientais em combinação com responsabilidade genética (ou seja, carga de número de cópias e pontuação de risco poligênico), genes de alto risco ou marcadores epigenéticos selecionados por sua relevância biológica conhecida a exposições específicas ou autismo (Tabela 1). Uma aplicação reversa dessa abordagem seria selecionar variantes genéticas em vias biológicas, como a via do folato, que interagem com uma série de fatores ambientais. No entanto, a implementação desse trabalho requer uma ciência da equipe interdisciplinar que ainda não é comum. Em suma, precisamos de um compromisso em grande escala para identificar o possível grande número de produtos químicos que interagem com a variação genômica e influenciam a probabilidade de as crianças desenvolverem distúrbios do neurodesenvolvimento, incluindo autismo e suas deficiências associadas.
Para fazer isso, os pesquisadores devem iniciar novas colaborações transversais que alavanquem os avanços na avaliação do fenótipo, bioestatística e epidemiologia e toxicologia ambiental, superando as barreiras disciplinares existentes. Além disso, os estudos de ambiente genético são frequentemente limitados em poder estatístico. O aumento da avaliação e investigação de fenótipos de características quantitativas com alta correspondência a um diagnóstico tradicional ou que mapeiam bases biológicas podem melhorar o poder estatístico e a relevância biológica. Além disso, medidas alternativas de exposição a produtos químicos ambientais provenientes de avanços no uso de bioespécimes não invasivos ou clinicamente descartados e assinaturas epigenômicas de exposição podem expandir as oportunidades de pesquisa. Técnicas analíticas para alavancar o conhecimento do banco de dados biológico e enfocar na descoberta de variantes genéticas no contexto do ambiente precisam ser desenvolvidas e usadas de forma mais ampla. Por fim, o aumento dos esforços de pesquisa translacional em esforços in vivo, in vitro e epidemiológicos fortaleceria ainda mais a base de conhecimento com relação não apenas ao papel da genômica no contexto do ambiente, mas também ao próprio ambiente químico, no desenvolvimento do cérebro.
Não é necessário descobrir todos os produtos químicos tóxicos que contribuem especificamente para o autismo, ou descobrir todos os mecanismos moleculares subjacentes ao autismo antes de agirmos para proteger as gerações futuras de neurotóxicos do desenvolvimento conhecidos ou suspeitos. Os governos não devem permitir a entrada de novos produtos químicos no mercado, a menos que sejam testados quanto à neurotoxicidade do desenvolvimento. Precisamos de uma ação regulatória robusta agora para proteger mulheres e crianças de produtos químicos tóxicos, incluindo classes de produtos químicos tóxicos como ftalatos e agrotóxicos, que foram implicados em outros problemas comportamentais e baseados no cérebro, e uma estratégia de longo prazo para reduzirem ainda mais a poluição do ar, com prioridade nas populações mais impactadas. Limitar as exposições ambientais tóxicas tem o potencial de reduzir o risco de deficiências associadas ao autismo para as gerações futuras.
FINANCIAMENTO: Reconhecemos que os autores deste artigo receberam financiamento das seguintes entidades: Comissão Europeia (SC1-BHC-03-2018 (MDF)), NIEHS (R01ES025531 (MDF); R24ES030893 (MDF); K99ES032481 (JLA); R01E029511 ( HEV); R01ES032469 (HEV); R01ES026961 (HEV); R01ES028277 (AC); R01ES033054 (AC); R21ES25573 (BR), R21ES024006 (BR), R21ES024269 (BR), P0130ES02701 (IESH02701) (IESHP), R01897002701 (IESHP), R0189702701 (IESHP), R018970318031 (IESHP) (R027027031 (IESHP) 8024269 (BR). IHP), R13ES031469 (IHP)), NICHD (P50HD103526 (IHP)), NIDA (R34DA050292 (MDF); U01DA055350 (MDF)), NIH (UH3OD023342 (HEV), UH3OD013365D (IHP14) (UHP12) (U01DA055350 (MDF)), NIH (UH3OD023342 (HEV), UH3OD013365D (IHP14) (UHP12) (UHP123365D12) (CD00123365D12) (UHP123365D12) (UHP123365D12) (CD00123365D12 (IHP) 14); U01DD001297 (MDF; HEV); U19OH012297 (MDF); U53DD000004 (MDF)), John Merck Fund (MS), Passport Foundation (MS), Pediatric Epilepsy Research Foundation (MS), Forsythia Foundation (MS)) e o Ceres Trust (IHP).
Os Drs Volk, Ames, Hertz-Picciotto, Halladay, Ritz e a Sra. Swanson contribuíram para a conceituação, redação e edição deste manuscrito; Drs Chen, Fallin, Hirtz, Lavin e Zoeller contribuíram para a conceituação e edição deste manuscrito; e todos os autores aprovaram o manuscrito final conforme submetido e concordam em ser responsáveis por todos os aspectos do trabalho.
Interesses competitivos
POTENCIAL CONFLITO DE INTERESSES: Dr. Ritz é um especialista em consultoria em litígios envolvendo a exposição a metais pesados em comida de bebê e autismo. Os demais autores não têm conflitos de interesse relevantes a divulgar.
DIVULGAÇÃO FINANCEIRA: Os autores indicaram que não têm relações financeiras relevantes para divulgar este artigo.
Referências
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Tradução livre, parcial, de Luiz Jacques Saldanha, dezembro de 2021.