Pode o câncer de mama originar-se no útero?

Em animais de laboratório a exposição prenatal de bisfenol A, a níveis ambientais relevantes, induz alterações na arquitetura da glândula mamária. O BPA aumentou o número de gemas finais do terminal na puberdade, os finais do terminal aos 6 meses e aumentada a ramificação ductal lateral aos 4 meses (nt.: para melhor compreensão destas estruturas, ver o link: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817934/figure/F3, além de outros abaixo). Também ratas expostas mostraram uma acentuada sensibilidade ao estradiol quando ovariectomizadas antes da puberdade. Todos estes parâmetros estão associados, da mesma forma, aos seres humanos com o aumento do risco para o desenvolvimento de câncer de mama. Para verificar se o BPA induz neoplasia na glândula mamária, nós escolhemos o modelo ratazana (nt.: Rattus novergicus) porque está mais próximo no sentido de mimetizar as doenças humanas se comparado ao outro modelo, o do rato (nt.: Rattus rattus).  Exames das glândulas mamárias de ratazanas do tipo Wistar/Furth, durante a adultez precoce, revelou que a exposição gestacional ao BPA induz o desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas e carcinoma in situna ausência de qualquer tratamento adicional que levasse ao desenvolvimento do tumor. Dados epidemiológicos emergentes revelam um aumento na incidência de câncer de mama em mulheres expostas ao dietilestilbestrol durante a gestação. Assim, tanto os experimentos com animais como dados epidemiológicos fortalecem a hipótese de que a exposição fetal a xenoestrogênios podem ser a causa subjacente do aumento da incidência de câncer de mama observada nos últimos 50 anos.

Seguindo a publicação do livro de Rachel Carson Silent Spring (nt.: Primavera silenciosa, em 1962), os pesquisadores continuaram a fazer conexões entre a exposição química e o resultado adverso em animais e seres humanos. Logo depois da introdução maciça do agrotóxico Dicloro-Difenil-Tricloroetano (DDT) e outros químicos sintéticos no ambiente, evidências emergiram conectando a exposição ambiental com uma variedade de anormalidades do desenvolvimento e da reprodução, enquanto as pesquisas laboratorais revelavam que alguns destes compostos tenham atividade estrogência. Isto levou ao anúncio da hipótese dos disruptores endócrinos na Conferência de Wingspread, acontecida em Racine, Wisconsin, em 1991. O termo ‘disruptor endócrino’ foi cunhado porque os participantes propuseram que as alterações de desenvolvimento observadas em diversas espécies de animais eram devidas à exposição a múltiplos químicos que, através de diferentes modos de ação, geravam disfunções no sistema endócrino de organismos metazoários durante a organogênese e o desenvolvimento em geral [5].

Os disruptores endócrinos ambientais estão agora definidos pela US Environmental Protection Agency/EPA como ‘agentes exógenos que interferem com a síntese, a secreção, o transporte, a ligação ou a eliminação dos hormônios naturais nos organismos que são responsáveis pela manutenção da homeostase, da reprodução, do desenvolvimento e/ou do comportamento. Esta definição evoca a diversidade dos alvos e das vias que podem ser afetados por químicos exógenos, implicando de que os disruptores endócrinos são agentes heterogêneos que envolvem diversas estruturas.

Enquanto as exposições em adultos eram consideradas potencialmente deletérias, a preocupação principal dos conferencistas era a exposição aos organismos em desenvolvimento em razão de alguns efeitos documentados dos tratos genitais de animais que eram comparáveis àqueles vistos em filhas e filhos de mulheres que foram tratadas com dietilestilbestrol/DES durante a gravidez.  Os participantes da Conferência reconheceram de que a síndrome humana do DES foi uma manifestação extrema da maleabilidade do feto em responder às informações ambientais, fornecendo uma referência para os efeitos potenciais que outros químicos, hormonalmente ativos, podem ter sobre a saúde humana.

A vasta maioria dos agentes identificados como hormonalmente ativos são mimetizadores estrogênicos, também conhecidos como xenoestrogênios. Os estrogêneos endógenos estão envolvidos no desenvolvimento e na manutenção do trato reprodutivo feminino e das caraterísticas sexuais secundárias bem como na regulação do ciclo menstrual/estral, na gravidez e na lactação.  Em nível celular, estes hormônios endógenos mediam a proliferação celular e a síntese e secreção de proteínas celulares específicas nos tecidos reprodutivos tais como ovário, oviduto, útero, vagina, hipotálamo, pituitária e glândula mamária. Estes efeitos são mediados, para a maior parte, pelos receptores estrogênicos (α e β). Adicionalmente, a expressão dos receptores estrogênicos no trato reprodutivo masculino e em órgãos não reprodutivos como a tiróide, o sistema cardiovascular e ósseo, indica o alcance potencial dos químicos sintéticos estrogênicos.

Até recentemente, se agentes hormonalmente ativos em baixas doses, ambientalmente relevantes, poderiam alterar o desenvolvimento, era uma questão altamente controvertida. Embora os xenoestrogênios sejam usualmente menos potentes do que o estradiol com respeito a sua afinidade de ligação aos receptores estrogênicos nucleares clássicos, e está claro agora que eles atuam aditivamente com os estrogênios endógenos. Isto pode explicar como baixos níveis, aparentemente insignificantes, de xenostrogênios têm impacto adicionados aos já significativos níveis de hormônios esteróides endógenos [6]. Em adendo, os xenoestrogênios ligam-se às proteínas transportadoras de plasma com afinidades significativamente menores do que aquelas dos estrogênios naturais e então são mais prontamente disponíveis do que seus correspondentes endógenos [7]. Os mesmos xenoestrogênios que parecem ser antagonistas fracos para os receptores estrogêncios nucleares, são fortes antagonistas quando atuando via  receptores estrogênicos da membrana; isso pode também explicar sua habilidade para produzir efeitos a baixas doses [8].

Os toxicologistas habitualmente assumem que depois da exposição química, um organismo poderá responder de uma forma monotônica (i.e., maior a dose, maior o efeito). Entretanto, os hormônios expõem diversos tipos de curvas de respostas, incluindo aquelas que têm a forma de U ou de U invertido, que são conhecidas como curvas não monotônicas. Por exemplo, em baixos níveis fisiológicos, os androgênios aumentam a taxa de proliferação de linhagens de células de próstata enquanto em altos níveis fisiológicos eles induzem a quiescência proliferativa. [9]. De maneira similar, os estrogênios invocam uma resposta não-monotônica (formato de U invertido) em uma variedade de parâmetros morfométricos na glândula mamária de ratas pré-púberes [10] (fig. 1). Curvas de dose respostas podem também ser não monotônicas para alguns efeitos observados em exposição prenatal a xenoestrogênios. Por exemplo, exposição prenatal a metoxicloro (nt.: um agrotóxico organo-clorado banido no Brasil) altera a resposta do útero adulto ao estradiol; baixas doses aumenta a resposta e altas doses a reduzem [11]. A ocorrência frequente de curvas de dose resposta não monotônicas em fenômenos biológicos indica a importância do entendimento como estes fenômenos biológicos complexos são regulados [12]. Estes padrões ultimamente enfatizam a inadequação de se usar a resposta a altas doses de hormônio natural ou ambiental, e mesmo de outros tóxicos, para extrapolar ou predizer os efeitos da exposição a baixas doses de um composto.

A exposição ao estrogênio ao longo da vida de uma mulher é o maior fator de risco para o desenvolvimento do câncer de mama como tem sido demonstrado pelo risco aumentado associado com a menarca precoce e à menopausa tardia [15]. A correlação positiva entre o aumento dos níveis intrauterinos de estrogênio (um fenômeno observado em nascimentos de gêmeos) e o câncer de mama em filhas nascidas destes tipos de gravidezes também sustentam esta conexão [16]. Evidência adicional vem de mulheres expostas a altas doses do estrogênio sintético dietilestilbestrol/DES, uma droga administrada a mulheres grávidas entre os anos de 1948 e 1971 para prevenir abortos. Mulheres que foram expostas ao DES enquanto grávidas agora mostram uma alta incidência de câncer de mama [17]. Suas filhas, isto é, ‘filhas do dietilestilbestrol’, estão agora alcançando a idade na qual o câncer de mama é diagnosticado. A proporção da taxa de incidência de câncer de mama em mulheres expostas ao DES versus as não expostas com idade de 40 anos ou mais era 2,5, indicando aumento estatisticamente significativo nas mulheres expostas in utero ao dietilestilbestrol [18].

Todos estamos sendo expostos involuntariamente a míriades de substâncias químicas ambientais com atividades hormonais. E ainda se somam aos hormônios prescritos por médicos (contraceptivos hormonais ou terapia de reposição hormonal). É a aumentada incidência de câncer de mama que vem sendo observada durante os últimos 50 anos, devido a esta exposição cumulativa? Poucos estudos de controle de caso e de coorte, ambos dos EUA e da Europa, revelaram uma correlação positiva entre a incidência de câncer de mama e os níveis sangüíneos de disruptores endócrinos como o dieldrin, o DDT e os PCBs em mulheres [19]. Abundam as controvérsias sobre a interpretação destes dados, principalmente porque nenhum destes químicos é considerado ser o marcador de uma exposição total xenoestrogênica [20]. Entretanto, avaliações de exposição total a xenoestrogênios em tecido adiposo correlacionaram positivamente com a incidência de câncer de mama [21].

Em razão da mistura de diversos disruptores endócrinos estar presente tanto em tecidos humanos como em animais e estas exposições ocorrrem em todas as idades do desenvolvimento, é esperado que os seres humanos e os animais exibam sintomas mais rebuscados e diversos do que aqueles animais de laboratório que são expostos a um destes químicos num estágio bem definido de desenvolvimento. Contudo, num esforço para entender os problemas de saúde apresentados pelos disruptores endócrinos, é oportuno examinar um simples agente durante períodos específicos do desenvolvimento. Assim escolhemos focar no restante desta revisão os efeitos da exposição ao desenvolvimento, em níveis ambientalmente relevantes, do xenostrogênio Bisfenol A/BPA sobre o desenvolvimento da glândula mamária e a carcinogênese. O BPA, além de estar ubiquamente presente em nosso ambiente, tem alto potencial para a exposição fetal e a literatura já contém múltiplos exemplos de efeitos sobre o desenvolvimento em modelos experimentais.

O Bisfenol A (4,4′-isopropilidenedifenol) é amplamente utilizado na fabricação de plásticos de policarbonato e de resinas epóxi. O Bisfenol A/BPA está presente em múltiplos produtos incluindo a lâmina plástica interior de latas de alimentos, tonéis ou barris de armazenamento de vinho, garrafões de água, embalagens de leite, vasilhames para estocagem de alimentos, mamadeiras, canos d’água, materiais odontológicos, faróis e sinaleiras de automóveis, lentes ópticas, revestimento protetor, adesivos, proteção dos vidros das janelas, compact discs/CDs, notas e recidos de papéis térmicos de  compras, revestimentos em papel e como um expansor em corantes [22]. Em 2003, a produção mundial de bisfenol A excedeu os 3 milhões de toneladas [23]. Em torno de 100 toneladas de bisfenol A são liberados na atmosfera, a cada ano, durante sua produção [22]. Estudos têm mostrado que a polimerização incompleta do bisfenol A durante a fabricação e/ou despolimerização devido a aumentos de temperatura (induzidos tanto intencionalmente para efeito de esterilização/aquecimento ou involuntariamente durante o armazenamento nos depósitos) causam sua lixiviação e de seus derivados para os alimentos, refrigerantes, cervejas, alimentos infantis e mesmo saliva depois da colocação de selantes e resinas odontológicas [22]. O bisfenol A tem sido encontrado no ar e em amostras de poeira de residências e ambientes comerciais, nas lixívias de estações de tratamento de águas servidas, águas pluviais e águas superficial e potável [22].

O bisfenol A é um composto difenil que contém dois grupos hidroxil na posição ‘para’ fazendo-o extremamente similar ao estrogênio sintético, dietilestilbestrol (fig. 2). Embora o bisfenol A tenha sido reconhecido como sendo estrogênico desde 1936 [24], foi nos anos 90 que esta substância química foi descoberta, totalmente por acaso, lixiviando dos produtos plásticos feitos com policarbonato em concentrações que foram suficientes para ativar a regulação da expressão do receptor da progesterona e induzindo a proliferação celular no alvo estrogênico, células MCF-7 sensíveis ao soro sangüíneo, através da ligação ao receptor do estrogênio [25].

O ubíquo uso do bisfenol A determina um grande potencial à exposição tanto do feto em desenvolvimento, indiretamente através da exposição materna, como diretamente ao neonatal através da ingestão de alimento infantil formulado ou do leite materno [26]. De fato, o bisfenol A tem sido medido no soro sangüíneo materno e fetal, além do tecido placentário quando do nascimento dos bebês [27]. A amplitude das concentrações no soro fetal estende-se de 0,2 a 9,2 ng/ml, indicando que o feto humano em desenvolvimento e o neonatal são facilmente expostos a este químico. Uma pesquisa, recentemente publicada, relata que o bisfenol A foi encontrado em 95% de 394 amostras de urina nos EUA [28]. Destes dados, a exposição média foi estimada ser 30 a 40 ng/kg de peso corporal/dia e o percentil 95 foi de 180–230 ng/kg/dia. Em um  estudo menor, Arakawa et al. reportaram que a excreção urinária média diária de bisfenol A era de 1,2 μg/dia e a ingestão diária máxima por peso corporal era de 0,23 μg/kg/dia [29].

Em roedores, o bisfenol A tem mostrado que facilmente cruza a placenta [30] e liga-se à α-fetoproteina, mas com afinidade desprezível em relação ao estradiol, resultando num aumento da biodisponibilidade de ação da molécula durante o desenvolvimento neonatal [7]. O bisfenol A está presente no feto rato e no líquido amniótico durante a exposição da mãe, em maiores concentrações do que no sangue materno. Então a farmacocinética e a farmacodinâmica do bisfenol A pode exacerbar o impacto deste químico tanto sobre o feto em desenvolvimento como sobre o neonatal [30].

Em rato, num dia de embrião (E) 11.5, cinco placóides aparecem ao longo de cada linha mamária presumida, como estruturas ectodermais no formato de lentes que mais tarde se invaginarão na derme. A mesênquima adjacente ao epitélio mamário torna-se mais densa do que a mesênquima circundante, com várias camadas de fibroblastos alinhando-se ao redor do compartimento epitelial [31]. Em E15.5, o broto epitelial alonga e tornar-se um cordão e em E16, o broto primário sofre um aumento súbito e significativo na proliferação antes que ele impulsione através da mesênquima mamária, estreitamente associada, e penetre na primitiva camada almofadada de gordura, um aglomerado de pré-adipócitos encontrados no tecido dérmico mais profundo. Por E18, a ramificação é aparente e o lúmen ductal começa a se formar [32] (fig. 3).

Fig. 3 Aparência da glândula mamária no 18° dia de embrião (nt.: VER DETALHES DAS IMAGENS NO LINK: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817934/figure/F3/).

Os receptores estrogênicos α e β são primeiramente expressados em E12.5 no mesênquima circundante do broto [33]. Experimentos autoradiográficos também revelaram ligação específica ao ³H-dietilestilbestrol somente no mesênquima circundando o início epitelial em E16, sugerindo neste momento a presença de receptores funcionais [34]. Pelo E18, o receptor estrogênico é detectado predominantemente no estroma com expressão puntacta no epitélio [32]. Isto sugere que o E18 possa ser o ponto de transição em razão de que a expressã0 do receptor do estrogênio α é destacadamente delimitada ao epitélio nos pontos tempo do pós-natal [35].

Pelo 10° dia pós-natal, a percentagem de proliferação de células epiteliais, medidas pela incorporação do bromodeoxiuridino ao DNA, foi significativamente diminuida em ratas expostas ao bisfenol A relativamente às controle [38]. Ao 30° dia de idade, a área e o número de TEBs relativos à área da glândula ductal aumentou (fig. 4B) enquanto a atividade apoptótica nestas estruturas decresceu nas proles expostas ao bisfenol A. Havia uma correlação positiva entre o comprimento ductal e a idade da primeira proestro nas fêmeas controle. Esta correlação foi reduzida assim que a dose de bisfenol A aumentou, sugerindo que a exposição a ele reduziu a invasão ductal do estroma.  É provável que o reduzido índice apoptótico nos TEBs das fêmeas expostas ao bisfenol A possa ser a causa deste atraso do crescimento ductal, já que a apotose é essencial tanto para o esvaziamento como para o crescimento para o exterior do ducto sub-estendido [37]. Coletivamente, estes efeitos observados na puberdade podem ser atribuidos ao aumento da sensibilidade ao estradiol que havia sido observada em animais expostos ao bisfenol A [39] (fig. 5).

Em animais expostos ao bisfenol A, no período perinatal, também havia um significativo aumento nas células do ducto epitelial que foram positivas para o receptor da progesterona na puberdade. Estas células positivas foram localizadas em grupos, sugerindo futuros pontos de ramificação. De fato, ramificação lateral foi significativamente aumentada aos 4 meses de idade na prole nascida de mães expostas a 25 ng bisfenol A/kg peso corpóreo/dia por mini bombas osmóticas [39]. Estes resultados são compatíveis com a noção de que aumentada a sensibilidade a estrogênios conduz a indução do receptor da progesterona em células epiteliais, levando a um aumento da ramificação lateral. Pelo 6° mes de idade, ratas virgens expostas no período perinatal exibem glândulas mamárias que parecem com aquelas de rata prenhe. Isto é refletido pelo aumento significativo nas percentagens de ductos, finais terminais e gemas alveolares comparadas às controle não expostas [38] (fig. 4C). Como conclusão, estes resultados indicam que a exposição perinatal a doses ambientalmente relevantes de bisfenol A resulta em alterações persistentes na morfologia da glândula mamária. Além disso, os parâmetros alterados de crescimento e registrados na glândula mamária em desenvolvimento em E18, sugerem que a glândula fetal é o alvo direto do bisfenol A e que estas alterações induzem aos fenótipos observados na glândula mamária na puberdade e adultez.

Em suma, exposição fetal a baixas doses de bisfenol A modula a proliferação celular, a apoptose e o momento do desenolvimento, sugerindo que este químico pode predispor a glândula mamária à carcinogênese. Importante é que a observada sensibilidade aumentada aos estrogênios pode representar um equivalente funcional ao conhecido fator de risco em seres humanos, ou seja, a exposição aos estrogênios ao longo de suas vidas [15]. Além do que a constatada densidade ductal aumentada nestas ratas pode ser considerada equivalente a outro reconhecido fator de risco em seres humanos, isto é, a densidade mamográfica aumentada  [40].

Para explorar as conexões entre a exposição pré natal ao bisfenol A e a neoplasia da glândula mamária, usamos o modelo com ratas porque ele parece aproximar a doenças humanas com relação à dependência estrogênica e à histopatologia [41]. O bisfenol A foi administrado a fêmeas prenhes nas doses de  2,5, 25, 250 e 1000 μg/kg peso corpóreo/dia usando mini bombas osmóticas (o nível de efeito mais baixo observado foi de 50 mg/kg peso corpóreo/dia; a ingestão diária tolerável estimada foi estabelecida em 10 μg/kg peso corpóreo/dia pela Comissão Européia e de 50 μg/kg peso corpóreo/dia pela US Environmental Protection Agency/EPA). A exposição fetal ao bisfenol A, de E9 ao 1° dia pós-natal, resultou no desenvolvimento de carcinomas in situ nas glândulas mamárias de 33% das ratas expostas a 250 μg/kg peso corpóreo/dia enquanto nenhum dos animais não expostos desenvolveu neoplasias (fig. 6) [42]. Estes cânceres foram somente observados uma vez que os animais tinham alcançado a idade adulta. A exposição fetal ao bisfenol A aumentou significativamente o número de lseões pré-neoplásticas, isto é, proliferação intraductal, em três ou quatro vezes, um efeito também observado na puberdade e durante a vida adulta (fig. 6). Estas hiperplasias intraductal são consideradas os precursosres de carcinomas tanto em roedores como em seres humanos e têm se mostrado evoluirem para tumores palpáveis quando transplantados em hospedeiros com ovários intactos [43]. O número de hiperplasias intraductal observado no 50° dia de idade foi quantitativamente similar a todas as doses de bisfenol A testadas. Notadamente, eles persistiram mais tempo em animais expostos à menor dose. As lesões observadas nos animais expostos ao bisfenol A foram altamente proliferativas e contêm abundantes células receptoras positivas a estrogênio [42], sugerindo que a atividade proliferativa nestas lesões podem ser mediadas por estrogênios. Como mencionado acima, os carcinomas mamários tanto em ratas como em seres humanos são predominantemente dependentes de estrogênios, uma característica que fortalece a relevância destas descobertas. Além disso, a exposição pré-natal a 25 μg bisfenol A/kg peso corpóreo/dia, seguida por um tratamento na puberdade com uma simples dose ‘subcarcinogênica’ do químico cancerígeno nitrosometilureia, resultou no desenvolvimento de tumores somente em animais expostos in utero ao bisphenol A [44].

Todas as alterações morfológicas e funcionais descritas acima sugerem ambas, ação direta do bisfenol A sobre os órgãos sensíveis ao estrogênio. Da mesma forma, alterações induzidas pelo bisfenol A no eixo hipotálamo–pituitária–gônadas que podem ter efeitos secundários nos órgãos periféricos incluindo a glândula mamária. Acredita-se que os efeitos diretos dos estrogênios sobre órgãos alvos reprodutivos são mediados pela regulação da expressão de genes alvos dos estrogênios envolvidos na padronização dos tecidos, da histodiferenciação e da citodiferenciação. Por exemplo, a exposição neonatal ao dietilestilbestrol exerce um efeito estrogênico através da repressão do Wnt7a sinalizando a rota no trato reprodutivo feminino [45]. A exposição pré-natal ao dietilestilbestrol também altera a expressão de vários genes Hox tanto no ducto de Müller como no útero [46]. Nas palavras de Block et al., ‘Os estrogênios são as morfogens originais que regulam diretamente o padrão de expressão dos genes Hox posteriores numa maneira análoga à regulação do ácido retinóico dos genes Hox anteriores’ [47].

Vários membros da família Wnt e Msx2 são expressados durante o desenvolvimento fetal [48] e a expressão de alguns destes genes é regulada pelos estrogênios na glâmdula mamária adulta [10]. Portanto, é plausível que a exposição fetal a xenoestrogênios possa resultar numa expressão extemporânea deste conjunto de genes que, um após outro, pode causar alterações morfogênicas e o desenvolvimento neoplástico. Acrescentando, a exposição fetal ao bisfenol A pode também resultar em alterações nos padrões de metilação dos genes envolvidos nas interações recíprocas de tecido que mediam a morfogênese.

As mudanças organizacionais e funcionais reportadas até agora fornecem importantes subsídios de evidências para um entendimento de como a exposição aos xenoestrogênios, e a exposição ao bisfenol A em particular, afeta o desenvolvimento no feto de órgãos alvos dos estrogênios em seres humanos e animais. Enquanto baixos níveis de exposição ao bisfenol A ou a outros xenoestrogênios durante a adultez, pode não ter efeitos dramáticos sobre as fêmeas, quando a exposição ocorre in utero ou durante o período perinatal, pode exercer efeitos significativos e duradouros sobre o desenvolvimento do trato reprodutivo feminino, a glândula mamária e alterar o eixo da função reprodutiva.

Acrescentanto, estes resultados sustentam a conexão entre exposição fetal e bisfenol A e o desenvolvimento de neoplasias na glândula mamária adulta. Estas neoplasias podem ter outra origem na morfogênese alterada que ocorre no feto durante o período da exposição ao bisfenol A. Além disso, estes resultados sustentam a hipótese de que a exposição aos xenoestrogênios durante a vida fetal pode contribuir para o aumento da incidência de câncer de mama observado nas últimas cinco décadas.

Evidências do modelo rato indica que o bisfenol A altera tanto o epitélio mamário como o estroma durante o período da exposição, isto é, o desenvolvimento fetal, com efeito adicional que manifesta mais tarde na vida (na puberdade ou na adultez). Embora os receptores do estrogênio comecem a se expressar no epitélio em E18, eles estão presentes predominantemente no compartimento estromal durante o período da exposição [33]; então, é plausível que o bisfenol A esteja alterando diretamente o desenvolvimento deste compartimento do tecido, modificando tanto a histogênese como a organogênese e assim conduzindo a um fenótipo neoplástico que manifesta no epitélio da vida adulta [32]. No contexto da exposição na TOFT ao bisfenol A pode levar ao desenvolvimento de neoplasias em glândula mamária pela alteração da organização do tecido.

Estas descobertas revisadas acima têm tanto implicações práticas como teóricas. De uma perspectiva prática, está agora evidente que animais e seres humanos são afetados pela exposição ambiental a químicos hormonalmente ativos em níveis anteriormente considerados como sendo irrelevantes. Estes dados devem aumentar a preocupação quanto ao impacto deletério potencial dos químicos disruptores endócrinos sobre o desenvolvimento humano. Extrapolar as evidências das pesquisas com animais para seres humanos deve ser feito com cautela, já que diferenças entre cepas e espécies têm sido reportadas com relação a variedade de parâmetreos. Entretanto, ratos e ratazas têm se mostrado excelentes modelos substitutos para o entendimento da síndrome do dietilestilbesrol. Todas estas evidências devem encorajar as agências reguladoras para aplicar o princípio da precaução e então banir ou substituir estes químicos que estão provavelmente sendo prejudiciais para o desenvolvimento normal dos seres humanos e animais. De fato, a lei  Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemicals (REACH) Legislation, que entrou em vigor na União Européia em junho de 2007, ordena que os produtores químicos gerem dados de segurança para todas as substâncias produzidas, administrem quaisquer riscos associados com o uso destes químicos, incluindo uma análise de alternativas e um plano de substituição onde a alternativa apropriada exista, comunicando esta informação para os consumidores.

Da perspectiva teórica, os resultados discutidos nesta MiniRevisão sugerem que a visão prevalente do desenvolvimento como um mero desdobrar-se de um programa geneticamente determinado, deve ser reconsiderado. A contaminação de nosso ambiente com químicos disruptores endócrinos está fornecendo evidências de que o desenvolvimento dos mamíferos é muito mais maleável do que se pensava anteriormente, já que a exposição tanto a estrogênios naturais como sintéticos durante o desenvolvimento resulta em efeitos morfológicos e funcionais que persistem até a adultez. O campo da disfunção endócrina ambiental está preparada para contribuir para o entendimento dos mecanismos que fundamentam o desenvolvimento dos órgãos alvos de hormônios. Esta busca exigirá o emprego tanto de uma abordagem ascendente (dos genes para os organismos) como descendente ( dos organismos para os genes) como também de um novo arcabouço conceitual que possa levar em conta a existência de propriedades emergentes, isto é, propriedades da totalidade que não podem ser explicadas pelas propriedades de suas partes. As propriedades de um nível de complexidade biológica (por exemplo, tecidos) não podem ser atribuidas diretamente às suas partes componentes (células, matrizes extracelulares, etc), mas surgem somente por causa das interações entre as partes. A biologia do desenvolvimento, guiada por este pensamento integrativo, agora tem as ferramentas para revistar com êxito a antiga tradição da regulação ecológica do desenvolvimento, ou seja, a plasticidade do fenótipo.