Medicação como Fonte de Exposição Humana aos Ftalatos.

Palavras chaves: biomarcadores, saúde ambiental, medicamentos, ftalatos, saúde reprodutiva. Citatção: Hauser R, Duty S, Godfrey-Bailey L, Calafat AM 2004. Medicamentos como uma fonte de exposição humana aos ftalatos. Environ Health Perspect 112:751-753. http://dx.doi.org/10.1289/ehp.6804.

Recebido: 16 de outubro de 2003; Aceito: 27 de janeiro de 2004; Online:29 de naiero de 2004. Correspondência endereçada a R. Hauser, Occupational Health Program, Harvard School of Public Health, Building 1, Room1405, 665 Huntington Ave., Boston, MA 02115 USA. Telefone: (617) 432-3326. Fax: (617) 432-0219. E-mail: [email protected]. Agradecemos a M. Silva pelas análises químicas.

Esta pesquisa foi financiada pelos subsídios ES09718 e ES00002, originários do National Institute of Environmental Health Sciences.

Os autores declaram não haver conflito de interesses financeiros.

Apesentação de caso.

Como parte de um trabalho em curso sobre agentes ambientais e a saúde reprodutiva masculina, parceiros masculinos de casais sub-férteis que se apresentavam ao Laboratório de Andrologia Vincent Burnham do Hospital Geral de Massachusetts (MGH; Boston, MA) providenciaram uma amostra de sêmen e uma amostra especial de urina em suas visitas clínicas. Os homens também preenchiam um questionário, incluindo informações sobre fatores de estilo de vida, histórico médico e uso de medicações. Os resultados da relação entre ftalatos e função testicular também foram reportadas em outros trabalhos (Duty et al. 2003a, 2003b). Neste artigo nós reportamos sobre o uso de medicamentos como uma possível fonte de exposição ao dibutil ftalato (DBP) em um dos indivíduos deste estudo em curso que tinha altas concentrações não usuais de monobutil ftalato (MBP), o metabólito primário do DBP.

A pesquisa foi aprovada pela Harvard School of Public Health e pelos MGH Human Subjects Committees. Informação sobre o uso de medicação foi coletada com os prontuários no tempo da visita à clínica para providenciar as amostras de sêmen e de urina. Os indivíduos eram queationados: “Recentemente o senhor (últimas duas semanas) ingeriu algum tipo de medicação? Se sim, favor informar os tipos e a(s) data(s) da última ingestão”.

Muitos monoésteres de ftalato foram medidos em uma simples amostra especial de urina, coletada em um frasco estéril. O procedimento analítico foi descrito em detalhes noutro trabalho (Blount et al. 2000a; Silva et al. 2003). Sucintamente, a determinação dos metabólitos do ftalato na urina envolveu deconjugação enzimática dos metabólitos da forma glucuronidatada, extração da fase sólida, separação com HPLC e detecção em sequência pelo espectrômetro de massa. Os limites de detecção foram numa baixa faixa de nanograma por militro. Padrões internos rotulados como ¹³C₄ foram usados para aumentar a precisão das medições. Um método em branco, duas amostras de controle de qualidade (urina humana contaminada artificialmente com ftalatos) e dois conjuntos de padrões foram analisados juntamento com cada 21 amostras desconhecidas de urina. Os analistas junto aos Centers for Disease Control and Prevention/CDC (Atlanta, GA) foram cegos para todas as informações concernentes aos temas. Ajustes com a creatinina foram feitos para corrigir a diluição da urina.

O paciente em tela estava perto dos trinta anos e tinha uma história ocupacional normal, sem quaisquer exposições conhecidas em seu local de trabalho. Tinha um histórico médico de colite ulcerativa e reportou que ingeria Asacol (Proctor & Gamble, Cincinnati, OH), que contém o ingrediente ativo mesalamina (ácido 5-amino-2-hidroxibenzóico), também conhecido como 5-ASA ou mesalazina na Europa. Ele ingeriu 12 cápsulas de 400 mg de Asacol diariamente durante 3 meses antes da coleta da amostra de sua urina. Embora não completamente entendida, a ação anti-inflamatória da mesalamina foi pensada ser através do bloqueio da ciclooxigenase e pela inibição da produção de prostaglandina no cólon (Proctor & Gamble Pharmaceuticals 2000; Schroeder 2002). Os comprimidos de liberação retardada são recobertos com copolímero B do ácido metacrílico (Eudragit-S; Rhöm GmbH & Co. KG, Darmstadt, Germany) que dissolve a ≥ pH 7, liberando a mesalamina no íleo terminal, além da ação anti-inflamatória tópica no cólon. Outros ingredientes inativos nos comprimidos de Asacol foram dióxido coloidal de silicone, tinta preta comestível, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, lactose, estearato de magnésio, polietilenoglicol, povidona, amido glicolato de sódio talco e DBP (nt.: dibutil ftalato)(Proctor & Gamble Pharmaceuticals 2000).

A concentração urinária de MBP (nt.: monobutil ftalato) do paciente era 16,868 ng/mL (6,180 µg/g creatinina), considerando que as concentrações de monoetil ftalato (MEP), mono-2-etilhexil ftalato (MEHP) e monobenzil ftalato (MBzP) foram 443.7 ng/mL (162.6 µg/g creatinina), 3.0 ng/mL (1.1 µg/g creatinina) e 9.3 ng/mL (3.4 µg/g creatinina), respectivamente.

Discussão.

Há uma preocupação científica e pública sobre os riscos potenciais sobre a saúde humana face a exposição aos ftalatos, diésteres do ácido ftálico. Estas procupações resultaram de estudos mostrando que uma grande proporção da população em geral dos EUA está exposta aos ftalatos (Blount et al. 2000b; CDC 2003), como também de estudos com animais que consistentemente mostram que alguns ftalatos são tóxicos e causam lesões ao seu desenvolvimento e ao seu aparelho reprodutivo (Agarwal et al. 1985; Cater et al. 1977; Foster et al. 1980; Mylchreest et al. 1999, ²⁰⁰⁰; Park et al. 2002; Sjoberg et al. 1986). Dois relatórios recentes sobre os níveis dos metabólitos monoésteres de ftalato nas amostras de urina coletadas pela terceira U.S. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) (Blount et al. 2000a) e NHANES 1999-2000 (CDC 2003), mostraram que quatro dos metabólitos do ftalato – MEP, MEHP, MBP e MBzP – estavam presentes em mais do que 75% dos indivíduos amostrados. Metabólitos monoésteres de ftalato foram quantificados em razão da contaminação potencial da amostra do seu parente diéster e face serem os metabólitos considerados intoxicantes biologicamente ativos (Li et al. 1998; Peck and Albro 1982). A medida preferida de exposição aos ftalatos são os níveis urinários do metabólito monoéstar de ftalato em razão de representar uma medição integrativa da exposição aos ftalatos de múltiplas fontes e rotas (CDC 2003; Silva et al. 2003).

Os ftalatos fazem parte de uma família de substâncias químicas multifuncionais que são usados em incontáveis e diversos produtos. Eles são empregados para fixar cores e perfumes em produtos de cuidado pessoal, como solvente em pinturas, colas, repelentes de insetos, lubricantes e adesivos. São também empregados para amaciar uma ampla variedade de resinas plásticas, incluindo os produtos da área da medicina como bolsas de sangue e bolsas intravenosas, ambas feitas de polivinil cloreto (PVC), além de sacolas e tubulações para diálise [Agency for Toxic Substances and Disease Registry (ATSDR) 1995, 2000, 2001; Nassberger et al. 1987]. Dietil ftalato (DEP), dibutil ftalato (DBP) e butil benzil ftalato (BBzP) são principalmente usados em produtos de cuidados pessoais como loções para o corpo, gels, xampus e desodorantes (ATSDR 1995, 2001). Muitos ftalatos, incluindo DBP, a U.S. Food and Drug Administration (FDA) aprovou como ingredientes inertes em medicamentos e como aditivo alimentar indireto para usos como adesivos e componentes de revestimentos em embalagens de alimentos e materiais processados que estejam em contato com os alimentos (U.S. FDA 2000, 2003). Como resultado, os ftalatos podem estar sendo ingeridos tanto em medicamentos como em alimentos (Castle et al. 1990; Page and Lacroix 1995). Os ftalatos como o DBP, o BBzP e o di-2-etilhexil ftalato são também usados em materiais de construção residencial como piso, tintas, bases de carpetes, adesivos e papel de parede além de produtos feitos de PVC como partes de automóveis e interiores (ATSDR 1995, 2000). Embora a volatilidade dos ftalatos seja realtivamente baixa, estudos têm mostrado que os ftalatos estão presentes na atmosfera interior das residências (Rudel et al. 2003).

A exposição humana aos ftalatos pode ocorrer via ingestão, inalação e rotas dermais, bem como através da exposição parenteral via equipamentos médicos que contenham ftalatos. Atualmente, não há dados sobre a contribuição proporcional das várias fontes que estão disponíveis contaminando o corpo humano. Até recentemente, acreditava-se que a exposição primária da população em geral aos ftalatos resultava da ingestão de alimentos, especialmente os gordurosos como leite, manteiga e carnes. Dados recentes mostram que o baixo peso molecular dos ftalatos (DEP, DBP, BBzP) podiam ser absorvidos também pela pele e que os ftalatos mais voláteis podiam ser inalados (ATSDR 1995, 2001).

A necessidade de medicação com dosagens em locais específicos levou ao uso de revestimentos entéricos (Ashford and Fell 1994; Marvola et al. 1999). Medicamentos com coberturas entéricas permanecem intactos no estômago e liberam os ingredientes ativos essenciais da medicação direto no intestino delgado ou no cólon. Revestimentos entéricos geralmente consistem de vários polímeros como acetato ftalato celulose, acetato butirato celulose, etil celulose, ftalato de polivinil acetato e copolímeros de metacrilato. Estas coberturas com polímeros são plastificadas com compostos como o trietil citrato,  dibutil sebacato e ftalatos como o DEP e o DBP (Frohoff-Hulsmann et al. 1999; Harris and Ghebre-Sellassie 1989). Os polímeros de ftalatos DEP e DBP metabolizam para os monômeros MEP e MBP, respectivamente, que podem ser quantificáveis na urina. Associando aos comprimidos e cápsulas, outros medicamentos e preparados podem também conter ftalatos como plastificantes. Especificamente, filmes livres de acetado de celulose para aplicação transdermal podem conter o ftalato DBP como plastificante (Rao and Diwan 1997).

As concentrações urinárias de ftalato do paciente foram comparadas com as concentrações medidas no 2° Relatório Federal sobre Exposição Humana aos Químicos Ambientais (CDC 2003; Table 1). Os Centros de Controle de Doenças dos EUA (CDC 2003) reportaram os dados sobre os níveis de monésteres de ftalatos dos participantes da pesquisa do NHANES 1999-2000. Este levantamento é uma pesquisa constante projetada para medir o status de saúde e nutricional da população civil não institucionalizada dos EUA [National Center for Health Statistics (NCHS) 2003]. As amostras no presente estudo e as da NHANES 1999-2000 foram analisadas pelo mesmo laboratório do CDC (nt.: equivalente ao Ministério da Saúde dos EUA).

Table 1. (nt.: para se ver as tabelas acessar o link: http://ehp03.niehs.nih.gov/article/slideshow.action?uri=info:doi/10.1289/ehp.6804&imageURI=info:doi/10.1289/ehp.6804.t001)

Comparados com o conjunto de dados da NHANES 1999-2000, os níveis de MEP, MEHP e MBzP urinários do paciente, foram normais. Entretanto, a concentração de MBP em sua urina foi na ordem de duas vezes mais altas em magnitude do que o percentil 95 da população para machos, reportado no conjunto de dados da NHANES 1999-2000. Até esta data, a exposição estimada mais elevada ao DBP em um subconjunto da população dos EUA, especificamente mulheres em idade fértil (Kohn et al. 2000), era considerado mais do que duas ordens de magnitude menores do que o mais baixo nível de efeito adverso não observado [no observable adverse effect level/NOAEL] de DBP em pesquisa com animais (Mylchreest et al. 2002). Nossos resultados sugerem que medicações tomadas de forma continuada, cronicamente, podem contribuir para que a exposição ao DBP possa se aproximar da medida NOAEL de estudos com animais. Pesquisas posteriores são necessárias para determinar se quaisquer riscos à saúde estão associados com a exposição humana a altos níveis de MBP.

Nossos resultados sugerem que, em algumas circunstâncias individuais, pode haver altas exposições aos ftalatos. Portanto, estudos epidemiológicos destinados a determinar os geradores da exposição a ftalatos ou de seus riscos potenciais, é importante uma avaliação detalhada da medicação utilizada. Em razão dos fatalatos poderem ser usados em grande variedade de medicações, um completo relatório de todas as medicações usadas e a data em que a prescrição foi exarada, são necessárias para começar a descrição da exposição humana. A lista das medicações deve incluir as medicações tomadas por todas as vias e rotas, incluindo oral, nasal, subgengival, oftálmica, dermal, intravenal e por inalação.

Conclusão.

No presente estudo nós identificamos um indivíduo com duas vezes o nível urinário de MBP na ordem de magnitude mais alto do que o percentil 95 da população dos EUA e conectando esta incomum concentração urinário de MBP ao emprego de uma medicação específica que continha DBP. Entretanto, com este trabalho é o relato de um caso de um paciente, replicagens desta descoberta em outros grupos populacionais são necessárias para se concluir definitvamente de que esta medicação é o principal contribuinte para uma alta concentração urinária de MBP. Agrega-se de que pesquisas posteriores são necessárias para determinar a contribuição proporcional das medicações bem como de outro produto de consumo, para a contaminação pessoal com ftalatos. Adiciona-se à complexidade das fontes compatilhadas de ftalatos de que os indivíduos podem estar sendo expostos por via oral como também por inalação ou mesmo por rotas dermais. Quando todos os dados sobre produtos de consumo e alimentos que contenham ftalatos estiverem disponíveis, poderão estar conectados com os níveis de ftalatos urinários medidos em investigações epidemiológicas continuadas. Até este tempo, casos individuais relatados como este em tela, estarão providenciar indícios e pistas sobre as fontes relevantes de exposição humana e suas contribuições potenciais para a contaminação total do organismo.

 

Tradução livre de Luiz Jacques Saldanha, fevereiro de 2012.

 

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