O Bisfenol A (BPA), substância química sintética empregada na produção de plástico desde os anos 50, é um conhecido disruptor endócrino. Tem sido um componente onipresente tanto no mundo material como na estrutura que compõe o organismo humano. Novas pesquisas sobre exposição ao BPA em doses muitíssimo baixas sugerem uma associação com efeitos adversos de saúde, incluindo cânceres de mama e próstata, obesidade, problemas neurocomportamentais e anormalidades reprodutivas.
http://ajph.aphapublications.org/cgi/content/abstract/99/S3/S559
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2774166/)
Novembro 2009, Vol 99, No. S3 | American Journal of Public Health S559-S566
by Sarah A. Vogel, PhD, MPH, MEM, Johson Family Foundation.
Estas descobertas desafiam a presunção de longa data, tanto científica como legal, quanto à segurança do BPA. A história de como a segurança do BPA foi definida e defendida fornece uma visão crítica sobre as questões que agora os legisladores e os regulamentadores devem se confrontar: é o BPA seguro e se não é, quais passos deverão ser dados para proteger a saúde pública? Respostas a ambas as questões envolvem reformas na política sobre a química, com implicações que vão muito além do BPA. (Am J Public Health. 2009;99:S559–S566. doi:10.2105/AJPH.2008.159228)
‘‘As cidades dos EUA têm medo da química contida nos plásticos’’ foi a manchete de 14 de abril de 2008, na primeira página do jornal Washington Post. A substância que gerava esta preocupação era o BPA, empregado na produção de plásticos e encontrado em numerosos produtos comerciais, incluindo laptops, celulares, mamadeiras, encanamento d’água, equipamentos de laboratório e hospitalar, além de recepientes para alimentos. O BPA tornou-se manchete na mídia nacional em razão dos jogos econômicos, científicos e políticos envolvidos no debate a respeito de sua segurança. Com mais de 3 milhões de toneladas de BPA, produzidos globalmente, a cada ano e com um crescimento continuado para os próximos anos, seu mercado é amplo e extensivo.
Recentes estudos de biomonitoramento indicam que a exposição ao BPA é generalizada e sua ubiquidade aumenta as preocupações, ou como um artigo de abril de 2008 observou, “os medos” – com relação aos efeitos sobre a saúde por sua exposição. Um crescente corpo de evidências de pesquisas de laboratório sobre doses extremamente baixas de BPA – níveis que estão abaixo do padrão de segurança regulamentar – relatam associações com taxas crescentes de câncer de mama e de próstata, anomalias cromossomiais, anormalidades cerebrais e comportamentais além de disfunções metabólicas.
Em resposta a este tipo de pesquisa recente quanto à exposição ao BPA e os efeitos sobre a saúde, os legisladores estaduais e federais nos EUA e ao redor do mundo estão enfrentando uma questão crítica de se o BPA é seguro. Em abril de 2008, o governo canadense tomou uma atitude de precaução, classificando o BPA como “tóxico” sob a lei canadense de proteção ambiental e considerou um banimento limitado.
Em contraste, a Autoridade Européia sobre Segurança Alimentar e a Agência de Fármacos e Alimentos dos EUA (FDA) declararam o BPA seguro quanto aos níveis de exposição humana.
Os varejistas, no entanto, decidiram não esperar uma decisão burocrática quanto à regulamentação e passaram a retirar, mamadeiras e garrafas d’água feitas com BPA, das prateleiras em 2008. No início de 2009, uma lei banindo o BPA das embalagens de alimentos infantis foi introduzida no Congresso.
A segurança e o futuro do BPA permanecem realmente incertos. Existem dois aspectos que devem ser resolvidos no atual debate a respeito da segurança do BPA. Primeiro, qual é a melhor ciência disponível para avaliar a segurança do BPA? E, em segundo, se o BPA for inseguro, por que foi feita uma presunção de sua segurança nos últimos 50 anos e como este entendimento se alterou? Para responder estas duas questões exige um exame crítico do processo histórico através do qual a segurança do BPA foi definida e os meios pelos quais esta hipótese foi ultimamente se alterando pelas novas pesquisas científicas.
Plásticos e Estrogenicidade.
Apesar do BPA ter sido primeiramente sintetizado em 1891, a exploração de suas possibilidades comerciais não ocorrem até o período entre as duas guerras mundiais. Foi nesta época que houve uma busca por estrogênios sintéticos e Edward Charles Dodds, um pesquisador britânico da área médica junto à University of London, identificou as proprieddes estrogênicas do BPA na metade dos anos 30.
Nos anos seguintes, Dodds continuou testando compostos químicos em busca daquela que mais tarde ele se referia como a “substância mãe”, uma molécula estrogênica poderosa que foi identificada como dietilstilbestrol (DES).
O DES foi comercializado nos anos 40 para supostamente ser usado como tratamento terapêutico para numerosos ‘‘problemas’’ femininos relativos à menstruação, menopausa, náusea durante a gravidez e para a prevenção de abortos.
Pecuaristas vem injetando estrogênios sintéticos, em seus animais, para aumentarem a produção de carne. Por 30 anos, o DES foi prescrito para milhões de mulheres grávidas e injetado em milhões de animais apesar da procupação constante quanto a sua carcinogenicidade.
Em 1971, a droga foi finalmente banida para uso com mulheres grávidas depois de estudos epidemiológicos reportando cânceres raros de vagina em mulheres jovens expostas ao DES enquanto estavam no útero de suas mães.
Depois de consideráveis debates e controvérsias, a FDA finalmente baniu todas as formas de uso do DES para a produção de carne, no ano de 1979.
O BPA nunca foi encontrado sendo usado para medicamento; seu futuro era nos plásticos. Muitos anos depois de Dodds ter publicado sua pesquisa sobre estrogênio sintético, químicos nos EUA e na Suíça sintetizaram as primeiras resinas epóxi usando o BPA. A produção comercial começa no início dos anos 50.
As resinas epóxi rapidamente encontraram amplo emprego através da produção industrial como camada protetora sobre equipamentos de metal, canos, tambores de aço e no interior de enlatados para alimentos, além também do seu uso como adesivo para fixar pisos e selante para dentes. Como um executivo da Shell Chemical Company, uma das primeiras produtoras de BPA e das resinas epóxi, observou na metade dos anos 70, as resinas epóxi ‘‘agora servem praticamente para a maioria das indústrias dos EUA, tanto direta como indiretamente’’.
Em 1957, químicos da Bayer e da General Electric descobriram um outro uso para o BPA — quando polimerizado (conectado junto em longas cadeias), formou uma resina plástica chamada policarbonato. Este plástico era forte suficiente para substituir o aço e tão transparente que substituiria o vidro. Encontrou novos usos em eletrônicos, equipamentos de segurança, automóveis e embalagens de alimentos. Com mercados crescente para os dois usos da resina nas décadas subseqüentes, a produção de BPA, nos EUA, alcançou meio milhão de toneladas no final dos anos 70.
Assim que o BPA encontrou mais mercados e os maiores produtores dos EUA (General Electric, Shell Chemical, Dow Chemicals e Union Carbide nos primeiros 20 anos de produção) agregaram capacidade, a substância química refez o mundo material como também o ambiente molecular. A ubiquidade dos produtos feitos com BPA significava haver mais e mais fontes potenciais de exposição a este estrogênio sintético. E ainda, apesar das propriedades tipo hormonais do BPA (estrogenicidade) nunca terem sido completamente esquecidas, sua segurança foi determinada em razão de seu uso comercial nos plásticos e, por conseguinte, mais por suas propriedades toxicológicas do que por sua capacidade de ser hormonal.
Definindo a Segurança da Substância Química.
Como então, foi definida a segurança do BPA, científica e legalmente? Pelos últimos 50 anos, a segurança do BPA, como com a maioria dos químicos, tem sido definida de acordo com a presunção científica de que a relação dose/resposta é monotônica – ou seja, com o aumento da dose, o efeito cresce e vice versa. Assim, em relação a algum nível diminuido da dose, o efeito será marginal. Legalmente, isto é chamado de padrão minimis.
Esta interpretação legal da segurança química relacionado a dose foi incluida na Lei Federal de Alimentos, Fármacos e Cosméticos de 1958 que determinou que a FDA (Food and Drug Administration) regulamentasse as substâncias químicas em alimentos. Anterior a esta lei, os riscos foram proibidos dos alimentos por si mesmos, independente da dose.
A lei de 1958 mudou isso a partir da exigência que as companhias obteriam através da aprovação da FDA o emprego de substâncias químicas que direta ou indiretamente contaminariam sua produção, processamento, embalamento e distribuição. Ai estavam incluidas milhares de substâncias químicas, de conservantes a resíduos de agrotóxicos indo até substâncias químicas utilizadas no embalamento.
Em razão do BPA migrar das resinas epóxi e dos policarbonatos utilizados no embalamento de alimentos e na produção, a FDA considerou-o como um químico que atua indiretamento com um aditivo de alimentos.
As primeiras pesquisas demonstravam a baixa toxicidade geral (22) e rápida metabolização em animais, combinadas com os baixos níveis nos quais contaminava os alimentos, deu suporte para a aprovação de seu emprego em embalagens de alimentos. Em outras palavras, nestes baixos ou diminutos níveis, a FDA em seguida considerou a presença do BPA segura em alimentos. No entanto, a FDA não estabeleceu padrões de regulamentação para esta substância até 1988 (nenhuma norma regulamentar já foi definida para a exposição no local de trabalho).
Mas a lei de 1958 também incluiu um padrão separado para a segurança quanto às substâncias químicas carcinogênicas, a Cláusula Delaney, que estabelece que a carcinogenicidade é um risco por si mesma, independentemente da dose.
O princípio científico utilizado neste tempo para dar suporte para padrões duplos quanto à segurança de uma substância química – para a carcinogenicidade (risco por si) e não carcinogênicos (riscos definidos pela dose) – foi a alegação de que os carcinogênicos funcionavam diferentemente dos que os compostos tóxicos, ou seja, um carcinogênico, por exemplo, pode ter baixa toxicidade.
Apesar da toxidade do BPA ser em geral baixa, nenhum exame sobre sua carcinogenicidade ocorreu até o final dos anos 70.
A Regulamentação da Toxicologia do Bisfenol A.
Lá pelo meio dos anos 70, a produção de alto volume de BPA e o grande número de trabalhadores possivelmente expostos a este químico chamou a atenção de pesquisadores do National Cancer Institute/NCI(nt.: Instituto Nacional do Câncer dos EUA) responsável pela coordenação do National Carcinogenesis Bioassay Program (nt.: Programa Nacional de Bioensaios sobre Carcinogênese).
Em 1977, o NCI iniciou a primeira pesquisa sobre a carcinogênese do BPA. Esta pesquisa seguiu os procedimentos padrões para avaliar o risco de câncer. O experimento durou 2 anos. Foi feito com o modelo usando roedores adultos expostos diariamente a doses elevadas e logo a seguir abaixo do limiar tóxico com o pressuposto de que se havia um efeito cancerígeno estava presente mais provavelmente em doses elevadas.
A suposição de que testar com altas doses e animais adultos poderia fornecer dados suficientes para interpretar a segurança para populações diversas era uma presunção fundamental para avaliação na regulamentação da toxicidade. Assim como um projeto de pesquisa não está formulado para investigar os efeitos transplacentário (os efeitos da exposição sobre a prole de uma mãe que tiver sido contaminada) de compostos estrogênicos ou carcinogênese hormonal, asssim eram as áreas de expansão de pesquisa – particularmente a carcinogenicidade do DES – nos anos 70.
Durante o curso da pesquisa do BPA, de 1977 a 1979, a responsabilidade até então do Carcinogenesis Bioassay Program passa do NCI para um novo programa o National Toxicology Program (NTP), criado para coordenar a pesquisa federal em toxicologia. Durante esta transferência, o Congresso Federal questiona o General Accounting Office/GAO (nt.: organismo de assessoria criado no Congresso dos EUA) para que investigasse a qualidade dos laboratórios privados que conduziam pesquisas para o Carcinogenesis Bioassay Program. Neste tempo, tanto a qualidade das pesquisas como a supervisão federal sobre os laboratórios federais estavam sob forte avaliação. Em 1976, o governo federal estava conduzindo uma investigação profunda no Industrial Bio-Test, um dos maiores laboratórios de pesquisa privada que conduzia testes de segurança química nos EUA, onde foram detectadas amplas práticas fraudulentas.
Alguns anos depois, em 1979, a investigação do GAO detectou problemas com muitos empreendimentos que atuavam sob contrato para o NCI. As piores condições foram detectadas junto ao Litton Biotechnics, onde os investigadores encontraram problemas de manutenção, medidas de controle muito frágeis além de práticas de patologia muito precárias, sendo que todos estes problemas, concluiram, poderiam afetar os resultados de quaisquer tipos das pesquisas.
O Litton Biotechnics foi o laboratório contratado para conduzir o bioensaio de carcinogênese do BPA em 1977.
Apesar das descobertas do GAO, nem o NCI nem NTP exigiram uma nova reavaliação da carcinogenicidade do BPA e, em 1982, o NTP liberou o relatório final sobre o estudo a respeito de sua carcinogênese.
Com somente 2 categorias de evidência — ‘‘evidência convincente’’ ou ‘‘evidência não convincente’’ — usadas para descrever os dados de pesquisa, neste momento, o relatório relata ‘‘evidência não convincente’’ de carcinogenicidade, acrescentando as seguintes condições:
[Q]ue o ‘‘bisfenol a não é cancerígeno’’ deve ser qualificado para refletir os fatos de que leucemia em ratos machos mostrou uma tendência positiva significativa, essa incidência de leucemia em altas doses de ratos machos não foi considerada significativa apenas em função de critérios de Bonferroni, essa incidência de leucemia também foi elevada em ratas fêmeas e ratos machos, e que o significado de tumores de células intersticiais dos testículos em ratos foi excluido com base de dados históricos de controle.26(ix)
Esta pesquisa serviu de base para a primeira regulamentação do padrão de segurança para o BPA estabelecido pela Environmental Protection Agency (EPA) em 1988 e adotado pela FDA como dose de referência. Considerando o BPA como sendo não carcinogênico, a EPA usou a mais baixa dose da pesquisa de carcinogênese como “o nível observado com mais baixo efeito adverso’’ e dividindo este número por um fator incerto de 1000 para determinar a dose referência de 50 μg/kg de peso corpóreo por dia. (O fator de incerteza de 1000 vezes foi a margem de segurança entre o menor nível de efeito adverso no estudo de carcinogênese e os limites de exposição diária).
Este permanece sendo o atual padrão de segurança. Quanto a suas propriedades estrogênicas há muito esquecidas, a EPA observou que a estrogenicidade do BPA, mais potente do que o do agrotóxico o,p’-DDT, poderia explicar a evidência do prejuízo sobre a fertilidade em um pequeno estudo de 1981(35). Entretanto, a EPA concluiu em função da ausência de bioacumulação do BPA e sua curta meia-vida de que ele não representa possível ameaça ou risco. 36
O Bisfenol A como Disruptor Endócrino.
Lá pelo final dos anos 80, a produção de BPA nos EUA atingiu perto de 500 mil toneladas por ano como policarbonato, já que encontrou novos espaços de mercado nos CDs/compact discs, DVDs/digital versatile discs, garrafas d’água e mamadeiras, além de equipamentos de laboratório e hospitais. Somente algum tempo se passou depois de que a dose referência foi estabelecida, e a segurança quanto à estrogenicidade do BPA, que era por longo tempo presumida como fraca, retorna sob um novo enfoque investigativo de um campo interdisciplinar que se expandia: o estudo dos efeitos de mimetização hormonal de químicos sintéticos.
Em 1993, endocrinologistas da Universidade de Stanford determinam que o BPA podia lixiar de seus frascos feitos de policarbonato em seus laboratórios (37). Os pesquisadores fizeram esta descoberta enquando pesquisavam por um estrogênio endógeno em leveduras.
O que eles originalmente pensaram que era um estrogênio endógeno, no entanto, voltaram-se em direção ao BPA quando testaram com células de câncer de mama sensíveis ao estrogênio. A publicação de suas descobertas traz a estrogenicidade do BPA para o foco de numerosos pesquisadores interessados não só em estrogênios sintéticos, mas, de maneira mais geral, naquilo que se referia como sendo um disruptor endócrino.38
Disruptor (ou disfunção) endócrino, esta hipótese de que algumas substâncias químicas poderiam interferir com a produção, o processamento e transmissão de hormônios no copro e a disfunção do funcionamento normal do sistema endócrino, foi um conceito cunhado em um encontro em 1991. Aconteceu junto ao Wingspread Conference Center na cidade de Racine, Wisconsin, e organizado pelos biólogos Theo Colborn (nt.: autora do livro “Our Stolen Future” e editado no Brasil pela L&PM como “O Futuro Roubado”), então no World Wildlife Fund, e J.P. ‘‘Pete’’ Myers, este então diretor de uma fundação que subdia questões ambientais.39
O resultado do encontro, que levou consigo uma plêiade bem diversa de pesquisadores — biólogos da vida selvagem, endocrinologistas, fisiologistas da reprodução e toxicologistas — foi a emissão de uma declaração científica consensual, ‘‘Alterações Quimicamente Induzidas no Desenvolvimento Sexual’’, ou a Declaração Consensual de Wingspread de 1991, que declara ‘‘com convicção’’ de que algumas substâncias químicas no ambiente têm o potencial de gerar disfunções no sistema endócrino de seres humanos e da vida selvagem.40
Apesar do termo ‘‘disruptor endócrino’’ ser novo e um neologismo nesta época, a hipótese foi construída em décadas de pesquisas tanto na vida selvagem como em laboratório com estrogênios sintéticos e ambientais.
A partir de 1979, os pesquisadores interessados no estudo de compostos sintéticos estrogênicos encontrados no ambiente, também conhecidos como “xenoestrogênios”, reuniram-se por vários anos, em encontros sob o tema “Estrogens in the Environment” (nt.: Estrogênios no Ambiente), organizados pelo cientista John McLachlan no National Institute of Environmental Health Sciences. 41
No início dos anos 80, McLachlan publicou os primeiros estudos sobre os efeitos transplacentais da exposição ao DES (nt.: dietilestilbrestrol) que gerava efeitos carcinogênicos e sobre a reprodução relatados nos estudos epidemiológicos dos anos 70. 42,43
McLachlan, juntamente com Howard Bern, endocrinologista comparativo da Universidade da California, em Berkeley, estudou a exposição in utero e neonatal ao DES tanto em humanos como em animais do início à metade dos anos 70, também compareceu ao encontro de 1991 em Wingspread. Muitos dos participantes deste encontro, entre eles McLachlan, o biólogo da vida selvagem Louis Guillette, os biólogos moleculares Ana Soto e Carlos Sonnenschein, além do biólogo Frederick vom Saal, acabaram se tornando os líderes proeminentes deste campo, paradigmático e controvertido, da disfunção endócrina ambiental.41
Impressionado pela pesquisa apresentada no encontro, vom Saal que, por anos, vinha estudando os efeitos da exposição no útero aos hormônios naturais no desenvolvimento do organismo, decide testar numerosos estrogênios sintéticos. Escolhe o BPA e o octilfenol (nt.: da família dos alquilfenóis onde está o notório nonilfenol, empregados como surfactante no dia-a-dia de nosso consumo), também usado em plásticos e como um estrogênio sintético. Ao contrário das análises de toxicidade regulamentar, esta pesquisa expôs camundongas prenhas a níveis de BPA determinados a serem fisiologicamente ativos como estrogênios sintéticos. Não eram níveis tóxicos e, na verdade, estava abaixo dos padrões de segurança de 50 μg/kg/dia. Nos primneiros estudos publicados sobre o BPA feitos em seu laboratório em 1997, a equipe de vom Saal relatou o incremento do peso da glândula da próstata nos animais expostos e uma resposta estrogênica do BPA maior do que a esperada.44
Outros pesquisadores publicaram dois trabalhos adicionais sobre os efeitos a baixas doses do BPA: um relatório de 1997 sobre glândulas mamárias (45) e um estudo de 1998 sobre o sistama reprodutivo feminino.46
Coletivamente, estes novos estudos sobre baixas doses desafiou a presunção de longa data de que o BPA era um estrogênio fraco.
A Segurança a Baixas Doses do Bisfenol A.
Esta nova pesquisa sobre o BPA acendeu um inflamado debate sobre a segurança dos disruptores endócrinos no tempo em que a EPA estava lutando para estabelecer um programa de análises e rastreamento destes compostos. Em 1996, o Congresso aprovou a lei Food Quality Protection Act (nt.: Lei de Proteção à Qualidade Alimentar), que alterou as leis Federal Insecticide, Fungicide and Rodenticide Act (47) (nt.: Lei Federal sobre Inseticida, Fungicida e Rodenticida) e a Safe Drinking Water Act (48) (nt.: Lei da Segurança da Água Potável).
As duas alterações incluiram palavras direta à EPA para estabelecer um programa de análises e rastreamento dos disruptores endócrinos.41
O desafio enfrentado pela EPA foi encontrar um acordo entre os numerosos interessados, incluindo representantes da indústria e dos movimentos ambientalistas, quanto ao programa de análises. Isto significava acordar quanto à definição de um disruptor endócrino e efeitos adversos sobre a saúde – por exemplo, a alteração do tamanho da próstata era um efeito adverso? Poderia a capacidade de conectar ao receptor estrogênico definir uma substância química como um disruptor endócrino? Poderia a EPA alterar o protocolo de análises para incluir baixas doses e exposição durante o fase fetal e de desenvolvimento neonatal? Ou, eram os testes de toxidade em altas doses, relevantes para avaliação de riscos dos disruptores endócrinos? Tudo isso prova serem tópicos controversos, particularmente o fato dos testes em muito baixas doses.49
Em 2000, a EPA retorna ao NTP e solicita que o instituto revise a pesquisa sobre os efeitos em baixas doses de compostos estrogêncios, incluindo o DES e o BPA. O NTP elabora o Report of the Endocrine Disruptors Low Dose Peer Review (50), liberado em 2001, que concluiu haver evidência confiável para os efeitos da exposição ao BPA tanto no padrão de segurança como abaixo, incluindo as pesquisas de vom Saal e a replicagem destas descobertas por outro laboratório (51).
O relatório do NTP também incluiu evidência confiável de inexistências de efeitos reportados por dois estudos financiados pela indústria química (52,53). Pesquisa posterior com o BPA era necessária, concluiu o relatório. O NTP detectou, em geral, para efeitos de baixas doses que o paradigma usado atualmente para avaliar a toxicidade tanto para a reprodução como para o desenvolvimento poderia ser revisado para se ver se alterações são necessárias observando a seleção da dose, a seleção do modelo animal e idade que os animais são avaliados, além dos pontos limiares a serem medidos após a exposição das substâncias que agem como agentes endócrinos (50-vii).
A proposta de um novo paradigma para análises está tendo um reconhecimento e um consenso crescentes de que baixas doses das substância químicas que são disruptores endócrinos podem não seguir a relação monotônica de dose e resposta, uma situação levantada no relatório da National Academy of Sciences – Hormonally Active Agents in the Environment – (54), publicado em 1999. Nesta discussão sobre a dose, o Comitê concluiu: se uma função monotônica dose resposta subjacente (ou seja, uma função onde a resposta aumenta com o aumento da dose ou pelo menso não decresce) e a dose abaixo da qual não há efeitos (dose limite) são assumidas quando se projeta uma pesquisa toxicológica, existe o risco de não se entender ou testar propriamente um contaminante que não apresentar uma função monotônica dose resposta ou uma dose limite. 54(p82)
A recomendação do NTP de reconsiderar o atual paradigma de análises e sua falha de declarar o BPA seguro fez tocar o sino de alarme para a maioria dos grupos comerciais das indústrias. Em uma correspondência para o NTP, em 2001, Steven Hentges, diretor da Polycarbonate Business Unit do American Plastics Council, escreveu de que o painel do NTP sobre o BPA ‘‘não foi definida uma avaliação com evidência de peso que teria concluido que os efeitos de baixas doses do BPA não foram demonstrados’’. 50(pC-52)
O American Plastics Council subsequentemente contratou o Harvard Center for Risk Analysis — uma organização que recebe suporte financeiro do American Chemistry Council, da Society of the Plastics Industry, da Dow Chemical Company, da Business Roundtable, da Phillip Morris e da General Electric — para condzir a revisão. 55
O relatório do Harvard Center sobre o BPA (56), publicado em 2004, usou um sistema de avaliação com ‘‘evidência de peso’’ desenvolvido num encontro patrocinado pelo Annapolis Center for Science and Policy (57), uma organização fundada pelo antigo vice presidente da National Association of Manufacturers além da gigante do tabaco Phillip Morris (58,59) e da ExxonMobil Foundation (60).
O sistema avaliou a literatura publicada sobre o BPA de acordo com 7 categorias usadas para avaliar a ‘‘relevância’’ e a ‘‘confiabilidade’’ dos dados. (‘‘Relevância’’ e ‘‘confiabilidade’’ são também padrões jurídicos para avaliação que nós temos como provas nos tribunais). A revisão do Harvard Center (56), assim como também uma revisão atualizada liberada em 2006 pela Gradient Corporation (61), uma firma de consultoria privada especializada em ciência de risco, concluiram que duas grandes pesquisas multigeracionais forneceram os dados mais relevantes e confiáveis. Estas pesquisas foram financiadas pelo American Plastics Council e pela Society of the Plastics Industry (62,63).
Ambos os relatórios citam as mesmas razões para determinação da relevância e confiabiliadade destes dois estudos: eles usaram um grande número de animais, incluindo uma ampla distribuição de doses, mediram numerosos pontos extremos e seguiram as “Boas Práticas de Laboratório” [padrões regulamentados para a codução de pesquisa adotados no meio dos anos setenta (64) depois de escândalo de trabalhos de laboratório, que foi levantado anteriormente no item “A Regulamentação Toxicológica do Bisfenol A’’]. Estes estudos maiores, concluiu a revisão do Harvard Center, ‘‘lançam dúvidas sobre sugestões de deficiência física ou funcional significantiva’’ 56(p875).
A seguir, o relatório sustenta de que haviam efeitos inconsistentes entre as espécies animais pesquisadas, a falta de uma ‘‘explicação simples, biologicamente plausível’’ (56, p877) dos efeitos devido às diferenças nas respostas do BPA ao ser comparado com o estradiol ou o DES (nt.: o primeiro é um hormônio feminizante natural e o segundo um medicamento artifical estrogênico) e, por fim, diferenças na rota da dose administrada, fazendo com que tudo isso reduzisse a confiabilidade e a relevância das pesquisas de baixas doses. 56
Estas conclusões desconsideram evidências de efeitos significantivos presentes em muitos estudos com baixas doses, relatos específicos das relações não lineares entre dose e resposta, de que o BPA se conecta a dois receptores estrogênicos (α e β, como também em receptores do estrogênio presentes na membrana celular), a insensibilidade de certos tipos de roedores ao estrogênio (especificamente aqueles utilizados em uma das pesquisas multigeracionais) e a significância crítica quanto ao momento exato de exposição para a determinação dos pontos limiares. 65
Em 2005, depois da liberação da revisão do Harvard Center, o pesquisador vom Saal, junto com um dos participantes originais do painel de Harvard, publicou uma resposta (66) a este relatório do Harvard Center criticando completamente todo o conteudo do trabalho. Eles argumentam de que a avaliação falhou ao analisarem o conjunto de pesquisas, dado o atual conhecimento que se tem em endocrinologia, em biologia do desenvolvimento e das pesquisas sobre os receptores estrogênicos. Mais alarmante foi o destaque que deram ao aspecto aparente de como foi o financiamento para esta pesquisa sobre o BPA. Entre 1997 e 2005, foram feitos 115 pesquisas sobre os efeitos do BPA nos termos ou abaixo do padrão de segurança, conduzidas por dezenas de laboratórios nos EUA, Japão e Europa. Os efeitos relatados sobre o BPA incluem alterações na próstata fetal e no desenvolvimento da glândula mamária, disfunções no alinhamento cromossomial no desenvolvimento dos óvulos femininos, alterações na função imunológica, anormalidades metabólicas e alterações no cérebro e no comportamento. Destas 115 pesquisas, 90% delas que tiveram financiamento estatal, reportaram alguns efeitos das exposições tanto nos termos como abaixo da dose referência, ao passo que nenhum dos 11 estudos financiados pelas indústrias reportaram algum efeito.66
Este campo de pesquisa em expansão, a longa lista de efeitos reportados em concentrações na ordem de magnitude abaixo do padrão de segurança e o efeito das acusações dos financiamentos, acabaram chamando a atenção do governo federal em 2006.
As Políticas da Segurança do Bisfenol A, desde 2005.
Desde a primeira avaliação do NTP sobre os efeitos das baixas doses do BPA em 2001, cinco diferentes revisões da literatura científica já foram conduzidas (Tabela 1). Em 2006, primeira das duas avaliações patrocinadas pelo governo sobre a literatura a respeito do BPA foi coordenada pela Division of Extramural Research and Training junto ao National Institute of Environmental Health Sciences. O encontro reuniu 38 especialistas em disruptores endócrinos e em BPA na cidade de Chapel Hill, em North Carolina. O produto final do encontro, a Declaração Consensual de Chapel Hill, concluiu com segurança, tendo por base centenas de pesquisas, que o BPA nas concentrações detectadas no corpo humano está associado com ‘‘alterações organizacionais na próstata, seio, testículos, glândulas mamárias, tamanho do corpo, estrutura cerebral e a química e o comportamento de animais de laboratório’’. 67(p134)
TABELA 1 Revisões do Bisfenol A (BPA) Conduzidas nos United States
Na leva da Declaração de Chapel Hill, a segunda maior avaliação governamental foi liberada. O Center for the Evaluation of Risks to Human Reproduction (CERHR) (68), localizado dentro do NTP, patrocinou uma avaliação da literatura, sendo que o projeto original foi conduzido pela firma privada Sciences International. Depois de numerosas audiências públicas, uma auditoria interna (69) para avaliar possíveis conflitos de interesses da firma privada Sciences International e uma revisão feita pelo pessoal do NTP, o CERHR liberou seu relatório final sobre o BPA em 2008. O relatório detectou ‘‘alguma preocupação quanto aos efeitos sobre o cérebro, o comportamento e a glândula da próstata em fetos, bebês e crianças nas atuais exposições humanas ao BPA’’. 68(vii)
Em razão destas conclusões terem sido tiradas de pesquisas de laboratório em níveis ‘‘similares àqueles experimentados pelos humanos’’, o relatório do NTP–CERHR declarou que ‘‘a possibilidade de que o bisfenol A possa alterar o desenvolvimento humano não pode ser desprezada’’. 68(p7)
Durante a primavera de 2008, o BPA tornou-se manchete na maioria dos jornais nacionais. (1,70) Logo depois do relatório do NTP–CERHR, o governo canadense anunciou sua decisão de declarar o BPA tóxico e os varejistas começaram uma maratona para atender a crescente demanda dos consumidores por alternativas às mamadeiras e às garrafas d’água feitas de policarbonato. Defensores da saúde ambiental e mesmo pesquisadores passaram a batalhar por legislações estaduais na Califórnia, em Maryland, em Massachussets e em Maine patrocinando numerosas leis restringindo o BPA em produtos infantis. Membros do Congresso enviaram correspondências aos executivos e funcionários da FDA demandando que tivesssem maior atenção à segurança do BPA. 71,72
Por sua parte, tendo autoridade para regulamentar a exposição do BPA na área de alimentos, a FDA não poderia mais ficar à margem desta discussão.
Em agosto de 2008, a FDA libera uma minuta de avaliação da toxicidade da reprodução e do desenvolvimento além da carcinogenicidade do BPA. 9
Esta última avaliação sustenta o atual padrão de segurança baseado de que ‘‘não foi observado nível de efeito adverso’’ reportado nos dois estudos multigeracionais financiados pelas maiores associações de negócios. Foi feita aparentemente esta última decisão como se somente os dois estudos multigeracionais, que seguiam os padrões da Boa Prática de Laboratório, fossem considerados relevantes e confiáveis para avaliar o risco humano, sendo por isso que o atual padrão de segurança se manteve.
De fato, a FDA citou a decisão européia e as revisões do Harvard Center e da Gradient Corporation para consubstanciar sua decisão.
Mas o Conselho Científico do Subcomitê da FDA sobre Bisphenol A, um comitê externo designado para avaliar o relatório da FDA, discordou da decisão da Agência ao excluir as pesquisas com não Boas Práticas de Laboratório – as centenas de trabalhos sobre efeitos de baixas doses de BPA em literatura “peer- reviewed” – de sua avaliação de segurança.
O subcomitê também concluiu que a FDA falhou para conduzir uma avaliação rigorosa ou uma exposição abrangente. 73
A FDA aceitou as recomendações do subcomitê e, em agosto de 2009, anunciou planos para conduzir testes abrangentes de toxicidade do BPA junto ao National Center for Toxicological Research. No final de setembro de 2009, a EPA anunciou que ela poderá conduzir suas próprias avaliações.
Os varejistas e o produtores, entretanto, continuam a corresponder às crescentes preocupações dos consumidores. Em março de 2009, seis dos maiores fabricantes de mamadeiras infantis anunciaram a remoção do BPA de seus produtos (74). Já a Sunoco, uma produtora de BPA, numa atitude inusual que a coloca na contramão com a maior associação de negócios que defende a segurança desta substância química, está agora exigindo que seus consumidores de produtos providenciem uma comunicação de que o BPA não está sendo empregado em embalagens de alimentos dirigidos a crianças menores do que 3 anos. 75
A Segurança do Bisfenol A Contestada.
Apesar do mercado varejista estar respondendo às preocupações quanto à segurança do BPA, o debate a respeito da validade do seu atual padrão de segurança continua neste momento. No centro deste conflito está uma batalha para determinar que pesquisa científica pode ser empregada para definir a segurança desta substância química. A pesquisa de baixas doses do BPA representa parte de uma grande mudança do paradigma científico nas ciências da saúde ambietal, o resultado de um amplo desenvolvimento teórico nos efeitos de baixas doses dos químicos que são disruptores endócrinos bem como na replicagem de seus efeitos.76
Construindo sobre pesquisa em epigenética, a base fetal da doença, endocrinologia e biologia do desenvolvimento, os estudos sobre baixas doses de BPA explora novos mecanismos de ação e de relação entre o momento exato da exposição e o efeito medido. Além disso eles medem as alterações oganizacionais e funcionais como indicadores do risco de enfermidade (e.g., desenvolvimento da glândula mamária e da próstata, regulação da insulina). 5,65
Esta aproximação para estudar os efeitos dos químicos sobre a saúde contrasta com os testes de segurança tradicionais usados para definir o padrão, histórica e atualmente, do BPA. Por exemplo, os estudos multigeracionais utilizados mais recentemente pela FDA e pela European Food Safety Authority para manter a segurança do BPA não media as lesões microscópicas pré-cancerianas nas glândulas mamária e da próstata, as anormalidades cromossomiais dos óvulos femininos ou alterações neurocomportamentais que são preocupações para o NTP.
Definindo a aceitabilidade, a confiabilidade e a releância desta pesquisa sobre baixas doses de BPA na avaliação de risco e segurança, afeta não somente o futuro desta substância química; se for consenso de que o paradigma científico informando os testes de segurança tenha sido alterado, as implicações para uma reforma das avaliações de risco e dos testes de segurança serão profundas.
Uma década atrás, o NTP recomendou que o paradigma para testes de segurança fosse revisado (50) e a National Academy of Sciences advertiu sobre a falha de detectar efeitos de agentes hormonalmente ativos se somente os modelos limiares das relações dose resposta fossem considerados. 54(p82)
Mais recentemente, o relatório das National Academies of Sciences sobre avaliação de risco, liberado em 2008, recomendou o afastamento dos modelos limiares e não-limiares de dose resposta , observando que ‘‘efeitos de não câncer não têm necessariamente um limiar’.’77(p8)
Passados mais de 8 anos, o abrangente corpo de pesquisa científica sobre os efeitos de baixas doses, a expansão do número de cientistas trabalhando com BPA e outros disruptores endócrinos e ainda as recomendações do Subcomitê de Ciências da FDA, discutidas acima no item “Segurança do Bisfenol A Contestada”, indicam que a pesquisa com baixas doses não está mais à margem do pensamento científico reconhecido, mas está se movendo para o fluxo do conhecimento aceito. E ainda, apesar do entendimento científico do BPA ter se expandido amplamente nos últimos dez anos, seu velho padrão de segurança de vinte anos atrás, baseado em um antigo modelo esfarrapado da dose, permanece imperturbável.
Sobre a Autora
No tempo em que este artigo foi escrito, Sarah A. Vogel estava na Chemical Heritage Foundation, Philadelphia, PA.
Correspondência pode ser enviada a Sarah A. Vogel, Johnson Family Foundation, 315 W 36th St #440, New York, NY 10018 (e-mail: [email protected]). Reprints can be ordered at http://www.ajph.org by clicking on the ‘‘Reprints/Eprints’’ link. This article was accepted May 23, 2009.
Reconhecimentos
Financiamento para esta pesquisa foi provido pela American Council of Learned Societies and Andrew Mellon Dissertation Fellowship; pela National Public Entity Risk Institute Dissertation Fellowship in Hazards, Risks and Disasters; pela National Science Foundation Dissertation Research Improvement Grant (0724329); e pela Chemical Heritage Foundation da John C. Haas Fellowship.
Esta pesquisa faz parte de um projeto de dissertação maior completado junto ao Center for the History and Ethics of Public Health da Columbia University.
Agradeço à equipe da Chemical Heritage Foundation por seus comentários e retorno crítico a respeito deste artigo.
Proteção da Participação Humana
Nenhum protocolo aprovado foi necessário para este estudo.
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