DECRÉSCIMO NA DISTÂNCIA ANOGENITAL ENTRE MENINOS POR EXPOSIÇÃO PRÉ-NATAL A FTALATOS.

Environmental Health Perspectives (in press).

(TODAS AS CONEXÕES DESTE TEXTO ESTÃO, EM INGLÊS, NO SITE ABAIXO).

http://www.ourstolenfuture.org/NewScience/oncompounds/phthalates/2005/20050527swanetal.htm

 

Swan, SH, KM Main, F Liu, SL Stewart, RL Kruse, AM Calafat, CS Mao, JB Redmon, CL Ternand, S Sullivan, JL Teague, EZ Drobnis, BS Carter, D Kelly, TM Simmons, C Wang, L Lumbreras, S Villanueva, M Diaz-Romero, MB Lomeli, E Otero-Salazar, C Hobel, B Brock, C Kwong, A Muehlen, A Sparks, A Wolk, J Whitham, M Hatterman-Zogg, M Maifield and The Study for Future Families Research Group 2005.


Ouça à teleconferência internacional (international teleconference)sobre esta pesquisa.

Respostas da pesquisadora Dra.Swan (Swan responds) às criticas da indústria à sua pesquisa.

As últimas novidades sobre Ftalatos

© EnvironmentalHealthNews 2003-2004

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25 June Human exposure to chemicals. Advancements in bio-monitoring are allowing researchers to better detect the levels of chemicals that people's bodies pick up from everyday life. PBS NewsHour.

20 June Call to regulate gender-bending chemicals. Scientists will call on European leaders today to take urgent action to speed up regulation of the thousands of gender-bending chemicals in use across the continent. London Guardian, England.

20 June Fight looms over state biomonitoring efforts. California needs a statewide biomonitoring program to track our exposure to various chemicals, from trans fat to PBDEs and organophosphate pesticides, according to Dr. Richard Jackson, California's top medical officer. Oakland Tribune, California.

19 June Are these sperm doomed? Male fertility is falling. New evidence shows that phthalates - chemicals found in plastics and cosmetics - can damage boys' reproductive development at much lower doses than thought and that hormone exposure in the womb could cause disease later in life London Daily Telegraph, England.

17 June Toxin affecting tiniest infants. A toxic ingredient used is seeping into the bodies of infants in neonatal intensive care units. Springfield Republican, Massachusetts.

Mais novidades sobre Ftalatos

 

Pela primeira vez, pesquisadores demonstram a relação altamente significante entre a exposição da mãe durante à gravidez aos ftalatos (phthalates)– uma família de substâncias químicas sintéticas utilizadas largamente em resinas plásticas e produtos de cuidado – e alterações no modo de desenvolvimento das genitálias de meninos.

Neste documento, Swan et al. relatam que o índice sensível de desmasculinização do trato reprodutivo masculino, chamado de índice anogenital (anogenital index-AGI), estava significativamente relacionado à exposição a ftalatos:

Meninos com maiores exposições a ftalatos apresentavam medidas menores AGI do que o normal.

Seu trabalho construiu-se pelas pesquisas com animais que mostravam que certos ftalatos causavam um série de efeitos –chamados de ‘síndrome do ftalato’ – que incluem desmasculinização do trato reprodutivo masculino, aumentando a probabilidade de testículos que não descem e contagem mais baixa de espermatozóides e tumores testiculares na idade adulta.

Swan et al. também relatam que os níveis de ftalatos associados com a redução significantes do AGI foram detectados aproximadamente em ¼ (um quarto) dos americanos avaliados pelos CDCs sobre os ftalatos presentes nos organismos.

O quê eles fizeram?

Swan et al. catalogaram mães de Los Angeles/CA, Minneapolis/MN e Columbia/MO, que haviam participado (who had participated) em pesquisas anteriores (previous research) conduzidos pelo Grupo de Pesquisa Estudo sobre o Futuro das Famílias (The Study for Future Families Research Group). Elas foram consideradas elegíveis se suas gravidezes resultassem num nascimento vivo, os bebês tivessem entre 2-36 meses, vivessem dentro de 50 milhas (nt.: +ou- 25 km) da clínica e pudessem receber uma visita dos pesquisadores. Um total de 346 mães participou do trabalho e 176 meninos nasceram neste grupo de mães.

Amostras de sangue e urina da maioria das mulheres estavam disponíveis dos trabalhos anteriores. Amostras de urina pré-natal de 85 das mães dos meninos foram analisadas para nove metabólitos (9 phthalate metabolites) de ftalatos pelos cientistas dos Centers for Disease Control and Prevention-CDCs que não tiveram acesso aos dados (no access to data) dos temas. 

Pediatras sem o conhecimento (Pediatricians with no knowledge) das concentrações dos ftalatos das mães foram treinados para conduzirem um exame padrão das genitálias dos bebês e meninos mais velhos.

Nos meninos, os pediatras obtiveram as medidas da distância anogenital (anogenital distance) e do tamanho do pênis (penis size). Além disso, observaram se os testículos eram normais ou se havia uma descida incompleta, se o escroto era distinto do tecido do entorno ou não, e se o escroto era pequeno ou não.

Dentre os 176 meninos, 134 (78%) foram examinados pelos pediatras. Meninos de gêmeos foram excluídos do trabalho. Em dois casos, as mães não deram permissão para o exame da genitália se seus filhos. Os restantes eram ou muito crescidos ou muito ativos para serem efetivamente medidos.

Como os meninos foram examinados em diferentes idades e variados tamanhos, os pesquisadores calcularam o índice anogenital (AGI), definido como a distância anogenital (AGD) dividida pelo peso do menino ao ser examinado. Isto os permitiu fazer comparações cruzando meninos de diferentes idades e pesos.

Tendo coletado tanto os ftalatos como os dados morfológicos, Swan et al. então conduziram uma série de análises estatísticas para explorar as relações entre concentrações de ftalatos medidos nas mães antes do nascimento e as variadas medidas das genitálias dos meninos.

Determinaram para cada meninos qual seu atual AGI comparado àquele esperada em função de sua idade.

 

 

Por que distância anogenital?

A distância anogenital (AGD) é uma medida do comprimento do períneo que os toxicologistas rotineiramente utilizam para determinar o sexo da cria recém nascida. É uma medida fácil e em roedores e humanos e em ambos é duas vezes maior em machos comparado com as fêmeas.

Experimentos demonstraram que em estudos com roedores que esta distância é encurtada quando a mãe é exposta a substâncias químicas que são anti-androgênicas tais como o dibutil ftalato (DBP) ou o benzilbutil ftalato (BBzP).

Neste estudo com meninos, Swan et al. utilizaram a distância anogenital como um indicador de desmasculinazação porque está provado ser uma medida confiável e sensível do decréscimo da atividade andrógena causada pela exposição ao ftalato durante o desenvolvimento fetal em animais de laboratório.

Uma das desvantagens é que é uma variável contínua, em lugar de algo como um defeito de nascimento que muitas vezes é “tudo ou nada”. Com defeitos raros, amostras muito grandes são requeridas para detectar resultados estatisticamente significativos. Em contraste, alterações no valor médio da variável contínua, como a AGD, são mais facilmente observadas.

A AGD também é importante porque é um indicador de uma ação andrógena. O mesmo decréscimo na ação andrógena que encurta a AGD em animais tem uma ampla exibição de outros efeitos que tem impacto adverso através da vida de um macho.

Este problema desaparece quando o macho afetado amadurece? Ouça o áudio do Prof Frederick vom Saal, Ph.D., Neurobiologia e biologia reprodutiva, Universidade de Missouri-Columbia (Listen to full teleconference).

Isto os levou a dividir os meninos em três grupos para a proposta de comparação:

Os pesquisadores também examinaram a relação entre AGD e AGI comparada ao volume peniano, localização testicular, descrição escrotal (tamanho e distinção dos tecidos do entorno) e a proporção nestes meninos nestas três categorias com a descida normal dos testículos e desenvolvimento normal do escroto.

Eles também categorizaram os níveis de ftalatos. Para cada metabólito de um ftalato estudado, os meninos eram alocados em um dos três grupos:

Já que as concentrações de diferentes ftalatos tendem a se correlacionar e mesmo o tamanho da amostra não era grande suficiente para seguramente examinar interações entre os ftalatos, a exposição combinada deles foi examinada para aqueles ftalatos que estavam mais fortemente associados com o AGI, chamado o AGI-associado a ftalatos. A soma deste índice foi organizada como segue:

O quê eles detectaram?

Dos nove metabólitos de ftalatos (9 phthalate metabolites) medidos, três mostraram correlação significante com o AGI: os maiores níveis de ftalatos estavam conectados com as menores marcas dos AGIs. Metabólitos de quatro compostos semelhantes (parent compounds) demonstraram este padrão: DBP, DEP e DIBP. O metabólito do BzBP aproximou-se em significância.

 

 

 

 

 

 

Metabólitos de dois compostos semelhantes, DnOP e DMP, não se relacionaram às marcas do AGI. Tendências para metabólitos de outro composto semelhante, DEHP, foram sugestivas, mas não significantes.

Baseados nestas correlações, Swan et al. identificaram os quatro metabólitos com significante correlação inversa como “AGI-associado. Eles calcularam as razões de probabilidade para os que tinham AGI pequeno (abaixo dos 25%) em relação à categoria da exposição (exposure category) para cada dos metabólitos AGI-associados. Por exemplo, eles encontraram mães cuja urina continham altas concentrações de MBP antes do parto eram 10 vezes mais prováveis de terem meninos com AGI menores do que o esperado comparadas a mulheres com baixas concentrações [razão de probabilidade (odds ratio) = 10.2, 95% de intervalo de segurança (95% confidence interval) = 2.5 – 42.4] e aproximadamente quatro vezes provavelmente como mulheres com concentrações intermediárias (razão de probabilidade = 3.8, 95% de intervalo de confiança = 1.2 -12.3).

Em razão destes ftalatos atuarem como anti-andrógenos, Swan et al. quiseram testar se as combinações entre os ftalatos seriam mais poderosas do que eles por si mesmos. Para fazer isto, criaram um “sumário das relações dos ftalatos” que reflete exposição simultânea a múltiplos ftalatos. Quanto maior a marca, mais exposição total aos ftalatos havia.  Este sumário estava diretamente relacionado à proporção de meninos com AGI curto (p = 0,0001). “De dez meninos cujos escores de ftalatos era alto (relação = 11-12), de todos um tinha o AGI curto. Contrariamente, de onze cujos escores eram menores (relação 0 ou 1) somente um tinha um curto AGI.” 

Eles então calcularam a razão de probabilidade para quem tinha um curto AGI dos meninos com alta exposição total. Meninos com alta exposição total eram noventa vezes mais prováveis de terem um AGI curto comparado com meninos com baixa exposição total. Esta é uma extraordinariamente grande relação de probabilidade (odds ratio). Porque de um relativamente pequeno tamanho da amostra, os limites de confiança de 95% para a estimativa desta razão de probabilidade é realmente vasto, de 4,88 a 1659 (4.88 to 1659). O limite inferior de 4,88 por si só indica um grande aumento (quase cinco vezes) no risco.

O gráfico abaixo mostra o impacto dos múltiplos ftalatos.

 

Conforme a idade dos bebês, sua AGI decresce, como indicado pela linha marcando a marca principal. [Lembrar que AGI é a distância anogenital corrigida pelo peso.]

Todos os bebês do grupo de alta combinação de ftalatos caíram abaixo do AGI principal e quase todos abaixo dos 25%. Quase todos com marcas baixa de ftalatos caíram acima do AGI principal. Este padrão tem estatisticamente alta significância.

Bebês altamente expostos estavam também sob um maior risco do que os expostos moderadamente (razão de probabilidade 32.1, 95% de intervalo de confiança 3.75 – 276).

Escores de baixo AGI foram associados com outras diferenças de desenvolvimento: um menino com um AGI curto tinha, em média, um AGI que era 19% mais curto do que o esperado, baseado em sua idade e peso. Meninos com AGIs curtos tinham probabilidades aumentadas de descida incompleta testicular, um pequeno e indistinto escroto (p< 0.001) e um pequeno tamanho do pênis (p< 0.001). Vinte por cento dos meninos com AGI curto tinham descida testicular incompleta comparados aos 5,9% para os meninos com AGI longo.

Nenhuma malformação manifesta, doença ou outros resultados medidos grosseiramente anormais foram detectados em algum dos meninos. Acima de tudo, 86.6% dos meninos tinham testículos normais (normalmente descendo ou retrátil).  

O quê isto significa?

Este trabalho é especialmente notável por várias razões.

 

 

Tradução livre de Luiz Jacques Saldanha, junho de 2005.