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A Molécula Xenoestrogênica Bisfenol A Induz Ativação do Receptor Androgênio Inapropriadamente e Mitogêneses em Adenocarcinoma de Células Prostáticas.

Wetherill et al. reportam de que doses extremamente baixas de Bisfenol A aumentam o processo em células de câncer prostático fazendo-as menos responsivas ao tratamento padrão com hormônios utilizado para forçar os adenocarcinomas prostáticos a desacelerarem. Os efeitos, observados em cultura de células, acontecem em níveis que podem ser medidos na corrente sangüínea de homens adultos.

Algumas informações de fundo sobre câncer de próstata (adaptado de Wetherill et al):

Nos primeiros estágios do câncer de próstata, o tratamento foca na sensibilidade androgênica das células cancerígenas. Elas requerem os androgênios presentes no soro sangüíneo para se proliferarem e sobreviverem. Para atingirem esta vulnerabilidade, os médicos empregam tratamento de hormônios para reduzir os níveis de androgênios (nt.: ou andrógenos) como uma das primeiras linhas de terapia, ou que inibam as vias bioquímicas que são estimuladas pela atividade dos receptores androgênicos. Desprovidos de estimulação androgênica, os tumores dependentes de hormônios masculinos entram em recesso.
Infelizmente, este recesso não é permanente. O tempo médio para a recaída está entre 12 e 30 meses. Por razões que ainda não são completamente entendidas, os tumores começam a aparecer em câncer que não requer androgênios para proliferação. O câncer transforma-se em androgênio independente (também chamado de androgênio refratário) e não por muito tempo responde a esta intervenção.
Apesar dos tumores não serem androgênios dependentes, ainda ativam os receptores de androgênios. Parece que as mutações nestes receptores estão envolvidas na formação de tumores androgênios independentes. Estas mutações aparentemente fazem os receptores androgênicos menos discricionários em sua resposta à estimulação potencial hormonal, isto é, em vez de ser responsivo somente a androgênios, o receptor androgênico também responderá ao 17ß estradiol, a progesterona e alguns antiandrogênios.

Assim as descobertas de Wetherill et al. de que o Bisfenol A inicia a proliferação de células de câncer de próstata independente de androgênios em níveis de exposição extremamente baixos são de grande interesse. Seu trabalho foi feito em cultura de células. Se os mesmos mecanismos acontecem em homens adultos, o Bisfenol A pode estar interferindo com uma das armas fundamentais utilizada no tratamento contra o câncer de próstata.
O quê eles fizeram? Wetherill et al. utilizaram uma série de experimentos com cultura de células e técnicas bioquímicas para provocarem aparte os efeitos de exposição de células humanas de adenocarcinoma prostático (nt.: chamadas em inglês pela sigla de LNCaP - sigla em inglês de lymph node carcinoma of the prostate) a baixas doses de Bisfenol A.

Para assim, primeiramente, estabelecerem os efeitos para a seguir estimularem o processo com seus mecanismos bioquímicos.

Na primeira parte dos experimentos, eles expuseram as células LNCaP ao Bisfenol A em níveis que iam de 0,1 nanoMolar a 100 nM para determinarem a relação dose resposta quanto ao impacto do Bisfenol A na proliferação das células.
A segunda parte estava preparada para confirmar que o Bisfenol A era diretamente responsável pelo estimulo da proliferação, ao comparar o impacto do Bisfenol A na expressão do gene com o androgênio natural, DHT (nt.: diidrotestosterona, o androgênio mais potente), e o controle.
Eles conduziram experimentos adicionais para determinarem se o impacto do Bisfenol A na proliferação das células era relacionado à ativação de receptores androgênios mutantes.

O quê eles detectaram? Wetherill et al. primeiro observaram uma dramática relação de dose-resposta não monotônica entre a exposição ao bisfenol A e a proliferação de células de adenocarcinoma prostático. Todos os seus experimentos foram conduzidos em níveis muito baixos de BPA (em níveis de nanomolar, ou seja, partes por bilhão ) [nt.: BPA é a sigla em inglês de bisphenol A]. Como é mostrado no quadro abaixo, a maior resposta ao BPA foi observada no meio da curva dose-resposta, em 1 nanomolar - nM. Como requerido, para o experimento bem sucedido, o controle positivo, a diidrotestosterona, aumentou a proliferação. Níveis baixos de BPA também estimulavam a proliferação enquanto o nível mais alto de BPA empregado, 100 nM, na verdade suprimiu levemente a proliferação.

O BPA estimula a proliferação LNCaP. Wetherill et al. Usaram um ensaio padrão da síntese do DNA (BrdUrd incorporation rate) para monitorarem a proliferação das células do adenocarcinoma prostático. Os efeitos do BPA foram comparados ao veículo do controle (o álcool etílico, o “controle” marcado) e o controle positivo, a diidrotestosterona (DHT).

Como se poderia esperar com base nestes resultados, os números de células do controle positivo (DHT) e as culturas expostas ao BPA aumentaram no decorrer do processo, demonstrando a proliferação.

Pesquisas anteriores em seu laboratório junto à Universidade de Cincinnati, havia caracterizado a via em que o DHT estimula uma série de eventos bioquímicos nas células LNCaP (nt.: sigla em inglês de lymph node carcinoma of the prostate-nódulo linfático de carcinoma da próstata) que as leva a proliferar. Na rodada seguinte de experimentos, Wetherill et al. mostraram que o BPA é capaz de estimular as mesmas séries, demonstrando que o BPA pode iniciar a proliferação em células de adenocarcinoma prostático através das mesmas vias bioquímicas e assim permitindo que as células “cheguem ao requerido pelo androgênio”.

Indo mais a fundo nos mecanismos bioquímicos envolvidos, Wetherhill et al. demonstraram através de uma série de experimentos que o BPA ativa uma forma mutante do receptor do androgênio presente nas células androgênicas independentes da próstata (AR-T877A) (nt.: AR sigla em inglês de androgen receptor – receptor celular do hormônio masculino androgênio) e que o complexo BPA-AR-T877A então induz a expressão gênica, explorando a mesma via bioquímica usada pelo DHT nas células androgênicas dependentes. Seus dados demonstram que "a ativação do AR-T877A resulta na indução dos genes alvo do AR endógeno."

Primeiro, eles mostram que a exposição ao BPA causa acumulação de uma das formas mutantes do receptor androgênico, AR-T877A, no núcleo das células que proliferaram depois da exposição ao BPA, como acontece com a exposição ao DHT. Esta observação conecta a divisão celular induzida pelo BPA à ativação do receptor androgênico mutante. A acumulação nuclear acontece quando o receptor se conecta ao seu ligante (hormônio), tornando-se ativado e migrando para o interior do núcleo da célula; senão tiver sido ativado, não ocorrerá acumulação.

7 horas depois do tratamento, a maioria das células de câncer de próstata acumulou AR-T877A na presença tanto de DHT como de BPA.

Segundo, eles mostraram que o BPA pode ativar a conexão do complexo mudado do AR ligante à seqüência específica do DNA na qual o complexo DHT ativado conecta. A ativação do BPA pode acontecer mesmo na ausência de outros esteróides.
Terceiro, eles estudaram o PSA, uma proteína secretada pela próstata e sob o controle de um gene que é expressado seguindo a ativação do androgênio do receptor AR não mutante. [O PSA (nt.: sigla em inglês de prostate specific antigen), ou antígeno específico da próstata, é elevado em pacientes com câncer de próstata e, por conseguinte, é utilizado como um marcador para câncer de próstata.] Primeiro, eles estabeleceram que a expressão do gene PSA não foi aumentada com a presença do BPA através do receptor androgênico não mutante. Isto é o que eles esperavam em razão de ser a forma não mutante responsiva a uma estreita seqüência de androgênios, mas não ao BPA. Em contraste, a expressão do PSA foi aumentada pela ativação da forma mudada, mutante, do receptor androgênico, AR-T877A. De fato, o BPA quintuplicou o aumento da expressão do PSA, comparando com as 5,9 vezes de aumento com o DHT.
E em quarto, eles demonstraram que a atividade do AR-T877A foi requerida pelo BPA para ter um efeito proliferativo. Em outras palavras, a menos que o receptor androgênico tenha mudado para uma forma que seja menos ligante específica (chamada “promíscua"), o BPA não pode iniciar o processo AR dependente. Isto faz sentido porque o BPA não pode se conectar ao receptor androgênico normal.

O quê isto significa? Como os autores observaram, "estes dados indicam a exposição ao BPA como um mecanismo potencial que pode facilitar a transição de adenocarcinomas prostáticos para uma independência androgênica”.

A transição é o que causa a falha do tratamento hormonal para o câncer de próstata, conduzindo à depressão e morte do paciente.

O que faz esta descoberta muito mais importante é de os níveis foram em nanomolar, tendo sido os efeitos altamente significativos. E estes são níveis que outros cientistas detectaram em homens adultos levando vidas normais (1.4 to 6.5 nM).

Muitas perguntas científicas surgiram. É o receptor androgênico mutante AR-T877A a única forma alterada com a qual o Bisfenol A conecta e então ativa a expressão gênica? Manifestam outros xenoestrogênios efeitos similares, através do AR-T877A ou de outras formas? Está este mecanismo em operação nas células prostáticas dos homens? Existem efeitos detectáveis de que o BPA ou outros xenoestrogênios estejam fazendo avançar o câncer de próstata? Atualmente, nenhuma destas questões pode ser respondida.

O que estes resultados significam para os homens que estão sob o tratamento de câncer de próstata? Até que estudos posteriores estabeleçam que o BPA não manifeste esta influência sobre os homens com câncer de próstata (o oposto do que se constata com células em teste de laboratório), aqueles que estiverem sob tratamento hormonal para este câncer e que estejam procurando meios para torná-lo mais efetivo, deveriam considerar formas de reduzir suas exposições ao Bisfenol A como uma medida de precaução.

A exposição ao BPA vem de múltiplas fontes. Por exemplo, a resina plástica policarbonato, originada do BPA, é utilizada em resinas e selantes para prevenir caries dos dentes como para a película que protege as latas metálicas do contato com os alimentos ali contidos. É empregada da mesma forma como resina plástica de embalagens de alimentos, para se fazer prateleiras de refrigeradores, mamadeiras de nenês, garrafões retornáveis para sucos, leite e água mineral bem como em vasilhas para microondas e utensílios que se faz talheres plásticos (more...).

A mais simples e menos controvertida destas exposições a ser reduzida é a dos produtos que se utiliza para se aquecer (por exemplo, no microondas) como em vasilhames feitos com policarbonato. Não faça isto. As quantidades da liberação do BPA do policarbonato são diretamente relacionadas à temperatura: quanto mais quente mais rápida será a liberação. Existem outros vasilhames prontamente disponíveis que se pode aquecer alimentos. Da mesma forma armazenar alimentos em embalagens feitas de policarbonato no refrigerador não demonstra ser a maior fonte de contaminação em função da baixa temperatura. Também não é pior se o vasilhame for velho quanto à rapidez ou não da liberação se comparado com novos produtos feitos com policarbonato. Enquanto esta recomendação é simples de programar em casa, o desfio é o fast food, onde plásticos de inúmeras variedades, incluindo policarbonato, são comumente utilizados como vasilhames para aquecimento de alimentos.

O uso do Bisfenol A como película de proteção no interior das latas é muito problemático porque é impossível dizer, dado as exigências atuais de rotulagem, quais as latas de alimentos utilizam estas películas e quais não. Para aquelas latas com a película de Bisfenol A, o tipo de comida (gorduras?) e a forma como foi envasada na lata (ainda quente?) irão também afetar o quanto poderá ter contaminado. Um passo de precaução poderá ser a redução do consumo de alimentos envasados, especialmente aqueles que são ou contém gorduras (como os que são originários de carnes e/ou lácteos), pelo menos até a rotulagem atualizar-se com estes fatos.

A "Food Standards Agency" (nt.: Agência de Padrões em Alimentos) inglesa supervisionou o conteúdo de Bisfenol (surveyed canned foods) e detectou uma grande variabilidade entre produtos e países. Concluíram que não havia risco à saúde. Esta conclusão foi feita (2001) quando ainda havia controvérsias sobre os efeitos serem de baixos níveis de BPA em razão das reclamações da indústria de que os resultados que demonstravam efeitos adversos não poderiam ser replicados. Estes resultados foram rebatidos e estão agora confirmados (now been confirmed). Além disso muitos outros estudos foram agregados a este rosário de preocupações quanto ao BPA, incluindo este feito por Wetherill et al. Esta decisão da “Food Standards Agency” da Inglaterra precisa ser prontamente revista. A “US Food and Drug Administration” (nt.: a Agência norte-americana de Alimentos e Fármacos) deve rever isto também.

Alguns dos selantes plásticos odontológicos liberam Bisffenol A, outros não. De acordo com algumas estimativas (some estimates), o uso do Bisfenol A em selantes diminuiu (nt.: NOS ESTADOS UNIDOS E NÃO NO BRASIL QUE NEM SE SABE DISTO!!). Atualmente os selantes recomendados pela American Dental Association (nt.: Associação dos Odontólogos dos EUA) não lixiviam BPA. Pergunte ao seu dentista sobre este detalhe: qual o tipo de selante e resina que ela/ele está utilizando.